182960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus hatású cefem-karbonsav-száramzékok előállítására
1 182 960 2 különítjük, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, így 880 mg szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyag 5 ml acetonnal készített oldatát 525 mg káliumjodiddal kezeljük és —10°-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,115 ml acetilkloridot. Az elegyet 0—2 °C-on 40 percig keverjük, majd keverés közben hozzáadjuk 1 g nátriummetabiszulfit 60 ml vízzel készített oldatához. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk, így 940 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában. Op. 142-156° (bomlik), [a]D -67° (c 0,45, aceton). c) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2-oxiiminoj-acetamido]-3-[(l-metilpirimidium-2-il)-tiometil\-cef-3-em-4-karboxilát-trifluoracetát 800 mg b) pont szerinti terméket 0,5 ml anizollal nedvesítünk és 2 ml trifluorecetsawal kezelünk. Az elegyet 24°-on 2 1/2 percig keverjük, utána pedig bepároljuk és à kapott olajat éterrel trituráljuk. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Az 560 mg kapott anyagot 0,14 ml anizollal és 16 ml trifluorecetsawal kezeljük 24°-on 15 percig. Az elegyet szűrjük és a maradékot 5 ml trifluorecetsawal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk és a keletkező olajat éterrel trituráljuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 409 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában. (a]D -45° (c 0,53, H20:EtOH = 1:1), Amax (pH 6-os puffer) 253 nm (Ej^m 297), inflexió 291nm-nélEÍ% 181). 9 9. példa (6R, 7RJ- 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-karboxiprop-2- -oxiimino )-acetamido ]-3-[( 1,2-dimetilpirazo lium-3-il)-tiometil]-eef-3-em-4-karboxilát-nátriumsó 264 mg 3a. példa szerinti terméket és 135 mg nátriumhidrogénkarbonátot 0,3 ml vízzel addig melegítünk ' ameddig oldat nem képződik. Az oldathoz hozzáadunk 97 mg l,2-dimetilpirazol-4-il-3-tiont, 450 mg nátriumjodidot és 0,1 ml vizet, majd az elegyet 70 -on 4 óra hosszat melegítjük időnkénti keverés közben. Az elegyet ezután lehűlni hagyjuk, 0,5 ml vízzel hígítjuk és keverés közben lassú ütemben 100 ml acetonhoz adjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, acetonnal és éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 318 mg szilárd anyagot kapunk. Ebből a szilárd anyagból 282 mg-ot kevés vízben oldunk és 100 g „Amberlite” XAD—2 oszlopon engedjük át az oldatot. Az eluálást vízzel (60 ml-es frakciók: 1—6) és utána 3:1 arányú víz:etanol-eleggyel (66 ml-es frakciók: 7—12) végezzük. A 7—10 frakciókat egyesítjük és körülbelül 150ml-re bepároljuk, majd fagyasztva szárítjuk és így 158 mg fehér habot kapunk, amelyet éterrel triturálunk és így 133 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. [a]D-l 6° (c 0,21, víz), Xmax (pH 6-os puffer) 234 nm 302), inflexió 256 nm-nél(EÍ% 255). J cm y a) Difenilmetil-(lS,6R,7R)-7-\(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino)-2-{2-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido\3-(piridr3-iltiometil}-cef-3-em-4-karboxi]át-l/oxid 1,54 g 7. előállításmód szerint készített turnék és 0,200 g 3-merkaptopiridin 12 ml száraz tetrahidrofuránnal készített elegyét 0,224 ml trietilaminnal kezelünk. A szürke színű szuszpenziót 10 percig 22°-on keverjük, utána pedig 150 ml víz és 150 ml etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist 2X50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 1,546 g habot kapunk. Ezt a habot szilikagél-oszlopon (50 g Merck Kieselgel 60, 70—230 mesh) kromatografáljuk, az eluálást pedig 2:1 arányú toluol/etilacetát-eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, ily módon 1,385 g cím szerinti vegyületet kapunk hab alakjában. Md "h 23° (c 0,81, CHCI3). njjiax (CHBr3) 3390 (NH), 1804 (0-laktám), 1725 cm'1 (C02 R). 10. példa b) Difenilmetil-(lS,6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2-oxiimino'7-tritilaminotiazol-4-il)-acetamido ]-3- [(1 -metilpiridinium-3-il)-tiometil]cef-3-em-4-karboxildt-1 -oxid-jodidsó 1,28 g a) pont szerinti terméket 5 ml jódmetánban 22°-on 1 1/4 óra hosszat állni hagyunk, utána pedig 50 ml étert adunk hozzá. A csapadékot trituráljuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 1,30 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag alakjában. [a]D + 21 (c0,29,CHCl3), nmax (nujol) 3380 (NH), 1800 ((3-laktám), 1730 cm'1 (C02R). ej Difenilmetil-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxikarbonilprop-2- oxiimino)-2- ( 2- tritilaminotiazol-4- ilj-acetamido\-3\(l-metilpiridinium-3-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karboxilát-jodidsó 1,18 g b) pont szerinti termék 5 ml acetonnal készített oldatát 0,665 g káliumjodiddal kezeljük, utána — 10°-ra hűtjük és 0,143 ml acetilkloriddal kezeljük. Az elegyet 0—2°-on 30 percig kezeljük és utána még 5 ml acetcnt adunk hozzá. Az elegyet további 30 percig keverjük 0—2 °C-on, majd 0,6 g nátriummetabiszulfit 60 ml vízzel készített oldatával hígítjuk, a csapadékot trituráljuk, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 1,3 g szilárd anyagot kapunk. A terméket megosztjuk kloroform (amely kevés etilacetátot tartalmaz) és híg, vizes nátriummetabiszulfitoldai között. A szerves réteget vízzel (kétszer) mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 1,194 g habot kapunk. Ezt a terméket (amely körülbelül 1,19 g) feloldjuk 5 ml N,N-dimetilformamidban és 0,665 g káliumjodiddal együtt keverjük az oldatot 22°-on 15 percig. Ezután az elegyet —10 -ra hűtjük és 0,15 ml acetilkloriddal kezeljük. Az oldatot 1 óra hosszat 0-2°-on keverjük és utána lassú ütemben keverés közben hozzáadjuk 1 g nátriummetabiszulfit 100 ml vízzel készített oldatához. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, majd megosztjuk kloroform és híg nátriummetabiszulfit-oldat között. A szerves réteget vízzel (kétszer) és telített kony-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
