182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 959 2 A reakciót előnyösen oldószerrel, például metilénkloriddal, vagy bármely más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel készült oldószerelegyben végezzük. A reakció hőmérséklete nem lényeges, előnyösen hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy melegítés közben végezzük. 14. példa A XIII. általános képletű vegyületek, vagy ezek formilcsoporton képzett származékainak vagy sóinak előállítására egy XII. általános képletű vegyületet, vagy ennek formilcsoporton képzett származékát vagy sóját az alábbi általános képletű vegyületek egyikével reagáltatok: P(OR4)3 vagy HPOfOR4^ vagy P(R5)3, ahol R4 és R5 az előzőekben megadott jelentésűek. Abban az esetben, ha a HPO(OR4)2 általános képletű vegyületet használjuk a fenti reakcióban, úgy a reakciót előnyösen az előzőekben megadott egyik bázis jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen oldószerrel, például metilénkloriddal, benzollal vagy bármely más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük. A reakció hőmérséklete nem lényeges, a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük. 15. példa A III. általános képletű vegyületek vagy ezek sói előállítására egy XlIIa általános képletű vegyületet, vagy ennek egy sóját olyan elimínációs reakciónak vetjük alá, amely közben a hidroxilcsoport védőcsoportja lehasad. Az elimínációs reakciót ismert módszerekkel, például hidrolízissel vagy hasonlókkal végezzük. A hidrolízist előnyösen a 6. példában megadottak szerint eljárva, bázis vagy sav jelenlétében végezzük. A reakcióhoz előnyösen oldószerrel, például metanollal, etanollal vagy bármely más, a reakciót nem befolyásoló oldószerrel készült reakcióelegyet használunk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, előnyösen hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük. 16 16. példa A II. általános képletű vegyületek vagy ezek sóinak előállítására a III. általános képletű vegyületeket, vagy ezek sóit oxidáljuk. A reakciót a 2. példában megadottak szerint végezzük. A találmány szerinti eljárással előállított II. általános képletű vegyület jelentős baktériumellenes aktivitással rendelkezik, és több mikroorganizmus, köztük patogén Gram-pozitív és Gram-negatív baktérium növekedését gátolja. A találmány szerinti eljárással előállított cefalosporin-analógokat terápiás adagolásra olyan gyógyszerészeti készítmények alakjában használjuk, amelyek a fenti vegyületeket gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal, például az orális, parenterális vagy externális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony halmazállapotú anyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyszerészeti készítmény lehet szilárd halmazállapotú, például kapszula, tabletta, drazsé, kúp vagy szuppozitórium, vagy lehet folyékony halmazállapotú, mint például oldat, szuszpenzió vagy emulzió. A készítmények adott esetben tartalmazhatnak segédanyagokat, siabilizálószereket, nedvesítőszereket vagy emulgeálószereket, pufferokat, vagy más általánosan használt adalékanyagokat. A hatóanyagok adagolásának mértéke függ ugyan a kezelendő személy korától és állapotától, általában azonbm egy adagként 50 mg, 100 mg, 250 mg vagy 500 mg mennyiségű aktív vegyületet adagolunk több betegségokozó baktérium okozta fertőző megbetegedés hatékony kezelésére. Naponta általában 1 mg és körülbelül 1000 mg, vagy még több hatóanyagot adagolunk, A találmány szerinti eljárással előállított la általános képletű vegyületek használhatóságának bizonyítására a továbbiakban megadjuk néhány, a találmány szerinti eljárással előállított vegyület baktériumellenes hatékonyságát. Az alábbi vegyületeket vizsgáljuk: 1. 70-[2-metoxi-ímíno-2-(2-amino-tiazol-4-il)acetamido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav (syn-izomer); 2. 70-[2-etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav (syn-izomer); 3. 7(3-[2-izopropoxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetar iido]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav (sy-izomer); 4. 70-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-a:etamido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav (syn-izomer); 5. 7/5-[2-metoxi-imino-2-(4-amino-pirimidin-2-il)-acetanido]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav (syn-izomer). Az in vitro baktérium ellenes aktivitást az alábbiakban ismertetett kétszeres hígítási sorral kivitelezett agarle nez-módszerrel határozzuk meg. Trypticase-szója táptalajban egy éjszakán át nőtt vizsgált törzsből egy kacsnyi mennyiségű (106 élő sejt/ml) baktérium-szuszpenziót HI-agarra (heart infusion) szélesztünk. Az agar az antibiotikumokat koncentráoió-grádiens szerint tartalmazza. A legkisebb növekedésgátló koncentrációt ng/ml-ben adjuk meg, miután a tenyészetet 20 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Az eredményeket a táblázatban ismertetjük. Táblázat Legkisebb növekedésgátló koncentráció (Mg/ml) Vizsgált Vegyület baktérium 1. 2. 3. 4. 5. Est herichia coli 31 Kle bsiella pneumoniae 20 Prcteus mirabilis Prc teus vulgaris 2 0,05 0,10 0,05 0,2 0,05 0,20 0,025 0,025 0,025 0,05 0,05 0,05 0,05 0,10 0,10 0,05 0,05 0,10 0,10 0,10 A találmány szerinti eljárás során kiindulási vegyületíkként előnyösen azokat a XV. általános képletű vegyületeket használjuk, ahol R1 amino- vagy szubsztituált aminocsoport; R2 karboxil- vagy védett karboxilcsoport; R hidroxi-metil- vagy védett hidroxi-metil- vagy formil cső port; R’ hidrogénatom és R" hidroxilcsoport, halogénatom, vagy -PO(OR4)2 általános képletű csoport, ahol R4 rövidszénláncú alkilcsoport, vagy ahol R’ és R” együttesen egy =CO vagy egy =P(R5)3 csoportot alkot, ahol R5 rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport, vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport, és ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
