182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 950 2 génezőszerrel reagáltatjuk, majd imino-éterezőszerrel, majd adott esetben az így kapott vegyületet hidrolizáljuk. A hidrolízist savval, bázissal vagy hidrazinnal végezhetjük. A módszert a hasítandó védőcsoport természete szerint választjuk meg. A védőcsoport hasítására előnyösen például savval végzett hidrolízist alkalmazunk, például akkor, ha a hasítandó csoport szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi-karbonil-csoport (például tercier-pentiloxi-karbonil-csoport), alkanoilcsoport (például formilcsoport), cikloalkoxi-karbonil-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxi-karbonil-csoport (például benziloxikarbonil-csoport vagy szubsztituált benziloxi-karbonilcsoport), szubsztituált fenil-tio-csoport, szubsztituált aralkilidéncsoport, szubsztituált alkilidéncsoport vagy szubsztituált cikloalkilidéncsoport vagy hasonlóak. Savként előnyösen szerves vagy szervetlen savat, például hangyasavat, trifluorecetsavat, benzol-szulfonsavat, para-toluol-szulfonsavat, hidrogénkloridot vagy hasonlókat használunk. A reakcióhoz előnyös savat a hasítandó védőcsoport természete szerint választjuk meg. A sav jelenlétében végzett eliminációs reakciót oldószerrel vagy anélkül végezzük. Előnyös oldószer lehet egy szerves oldószer, víz vagy ezek elegye. Abban az esetben, ha trifluorecetsavat használunk, úgy az eliminációs reakciót előnyösen anizol jelenlétében végezzük. Ha az eltávolítandó védőcsoport például szukcinilvagy ftaloilcsoport, úgy a hidrolízist általában hidrazinnal végezzük. Az acilcsoport, például egy halogén-alkanoil-csoport (például trifluor-acetil-csoport) eltávolítására előnyösen bázisos hidrolízist végzünk. Bázisként előnyösen szervetlen bázist, például alkálifém-hidroxidot (nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot), alkáli-földfémhidroxidot (például magnéziumhidroxidot, kalciumhídroxidot), alkálifém-karbonátot (például nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot), alkáli-földfém-karbonátot (például magnéziumkarbonátot vagy kalciumkarbonátot), alkálifém-hidrogén-karbonátot (például nátrium-hidrogénkarbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot), alkálifém-acetátot (például nátriumacetátot vagy káliumacetátot), alkáli-földfém-foszfátot (például magnéziumfoszfátot vagy kalcium-foszfátot), alkálifém-hidrogénfoszfátot (például dinátrium-hidrogénfoszfátot vagy dikálium-hidrogénfoszfátot) vagy hasonlókat, továbbá például szerves bázist, mint például trialkil-amint (például trimetil-amint vagy trietil-amint), pikolint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint, l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-ént, 1,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktánt, vagy l,5-diaza-biciklo[5,4,0]undec-5-ént vagy hasonlókat használunk. A bázisos hidrolízist gyakran vízzel vagy hidrofil szerves oldószerrel, vagy ezek elegyével készült reakcióelegyben végezzük. A védőcsoportok közül az acilcsoportot általában a fentiekben ismertetett hidrolízissel, vagy más ismert hidrolízises reakcióval hasítjuk. Abban az esetben, ha az acilcsoport halogénnel szubsztituált alkoxi-karbonilvagy 8-kinoliloxi-karbonil-csoport, úgy ezeket nehéz fémes kezeléssel, például rézzel vagy cinkkel vagy hasonlókkal hasítjuk. A reduktív eliminációs reakciót általában a következő védőcsoportok hasítására használjuk: halogén-alkoxikarbonil-csoport (például triklóretoxi-karbonÜ-csoport), szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxi-karbonilcsoport (például benziloxi-karbonil- vagy szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport), 2-piridil-metoxi-karbonile söpört. A redukciót végezhetjük alkálifém-bórhidrides (például nátrium-bórhidrides) vagy katalitikus redukcióval. A Lewis-sawal végzett eliminációs reakciót az 5. példában megadottak szerint alkalmazzuk. A fentiekben megadott eljárás során imino-halogénezőszerként előnyösen például foszforhalogenidet (például foszfor-trikloridot, foszfor-pentakloridot, foszforribromidot vagy foszfor-pentabromidot), foszfor-oxidoridot, tionilkloridot, foszgént vagy hasonlókat használunk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, általában szobahőmérsékleten vagy hűtés közben végezzük. A fenti reakció után kapott reakcióterméket imínoíterezőszerrel reagáltatjuk. Előnyös imino-éterezőszercént például alkoholt, fém-alkoxidot vagy hasonlókat használunk. Alkoholként például alkanolt (például rnetaíolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt vagy ter;ier-butanolt) használunk, amely alkoxicsoporttal (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxi’.soporttal) lehet szubsztituálva. Fém-alkoxidként előnyösen például alkálifém-alkoxidot (például nátriumnlkoxidot vagy kálium-alkoxidot), alkáli-földfém-alkoxilot (például kalcium-alkoxidot vagy bárium-alkoxidot) /agy hasonlókat használunk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük. Az így előállított terméket adott esetben hidrolizáljuk. A hidrolízist előnyösen úgy végezzük, hogy a fentiek szerint előállított reakcióelegyet vízbe öntjük, eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a vízhez előzőleg egy hidrofil oldószert (például metanolt vagy etanolt), bázist (például alkálifém-hidrogén-karbonátot vagy trialkil-amint) vagy savat (például híg hidrogénkloridot vagy ecetsavat) adunk. A reakció hőmérséklete nem lényeges, általában az aminocsoportot védő csoport természete szerint és a kiválasztott eliminációs reakciótól függően választjuk meg; előnyösen enyhe reakciókörülmények között, például hűtés közben, szobahőmérsékleten, vagy enyhén növelt hőmérsékleten végezzük a reakciót. A találmány szerinti eljárás oltalmi körébe tartozik az az eset is, amikor a reakció közben, vagy a reakciót követően a védett karboxilcsoportot az adott reakciókörülmények között szabad karboxilcsoporttá alakítjuk át. Az 1—6. példákban ismertetett 6 lépéses reakciósor során kapott és az előzőekben ismertetétt geometriai izomerek és/vagy tautomer izomerek adott esetben más geometriai izomerekké és/vagy tautomer izomerekké alakíthatók át, és ezek az eljárások szintén a találmány oltalmi köréhez tartoznak. Abban az esetben, ha az la általános képletű célvegyület szabad karboxilcsoporttal és/vagy szabad aminocsoporttal rendelkezik, úgy a vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká alakítható az előzőek szerint ismert módszerekkel. A találmány szerinti eljárás során használt kiindulási vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük. Az V—IX. és XI—XIII. általános képletű vegyületek formilcsoporton képzett előnyös származékai például az acetál-származékok (például a dimetil-acetál- vagy a dietil-acetál-származék), a hemiacetál-származék, a hid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
