182959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-detia-1-oxa-3-cefem származékok előállítására
1 182 959 2 eljárással állíthatók elő. Az eljárás ismertetésekor megadott általános képletekben R1, R2, R3a, R3 “ és Y az előzőekben megadott jelentésűek; R6 rövidszénláncú alkilcsoport, R7 hídroxi-metilcsoport, védett hidroxi-metilcsoport vagy formilcsoport, R7 a védett hidroxi-metil- vagy formilcsoport, R7b védett hidroxi-metilcsoport, és X halogénatom. Egy előnyös kivitelezési változat szerint a II. és III. általános képletű vegyületek előállítására első reakciólépésként egy IV. általános képletű vegyületet, vagy ennek sóját egy V. általános képletű vegyülettel, vagy ennek a formilcsoporton képzett származékával reagáltatunk, amikor VT. általános képletű vegyületet, vagy ennek a formilcsoporton képzett származékát vagy egy sóját kapjuk meg. A VI. általános képletű vegyületet szubsztituáljuk, majd az így kapott VII. általános képletű vegyületet (vagy ennek formilcsoporton képzett szármázékát vagy sóját) oxidative hasítjuk, amiután megkapjuk a VIII. és a IX. általános képletű vegy öleteket (vagy ezek formilcsoporton képzett származékait vagy sóikat). A továbbiakban a VIII. általános képletű vegyületeket redukálva, illetve a IX. általános képletű vegyületeket egy X. általános képletű vegyülettel reagáltatva előállítjuk a XI. általános képletű vegyületeket, vagy ezek formilcsoporton képzett származékait vagy sóit. A XI. általános képletű vegyületeket halogénezve megkapjuk a XII. általános képleten bemutatott vegyületeket (vagy ezek formilcsoporton képzett származékait vagy sóit), amelyeket átalakítunk a XIII- általános képleten bemutatott vegyietekké, vagy ezek formilcsoporton képzett származékaivá vagy sóivá. A következő reakciólépésben lehasítjuk a XIII. általános képletű vegyületről vagy ennek sójáról a védőcsoportot, amikor megkapjuk a III. általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit, amelyeket oxidálva megkapjuk a II. általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit. A IV. általános képletű kiindulási vegyidet előállítására például a Canadian Journal of Chemistry, 50. kötetének 2894-2905. oldalán (1972) ismertettek szerint járunk el. A találmány szerinti I. általános képletű cefalosporinszármazékok előnyös gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói nem toxikus sók és például az alábbi fémsók lehetnek: alkálifémsó (például nátriumsó, káliumsó), alkáliföldfémsó (például kalciumsó, magnéziumsó), ammóniumsó, szerves aminsó (például trimetilaminsó, tríetilaminsó, piridinsó, pikolinsó, díSklo-hexilaminsó, N,N’-dibenzil-etilén-diaminsó), egy szerves sav sója (például maleát, tartarát, metánszulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát), egy szervetlen sav sója (például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát, foszfát), vagy egy aminosav sója (például arginin, aszparaginsav, lizin, glutaminsav). A szabadalmi leírás megelőző és további részében példákkal és a meghatározások különböző szemléltetésével adjuk meg a találmány oltalmi köréhez tartozó vegyületeket. 1-6 szénatomos alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, tercier-butoxi-, pentiloxi-, hexiloxicsoport vagy hasonlók. 1 —6 szénatomos alkilcsoport lehet például egyenes és elágazó szénláncú csoport, például rtietil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-, pentil-, hexilcsoport vagy hasonlók. A halogénatom előnyösen klór-, bróm-, fluor- vagy jödatom. Az acilamínocsoportban vagy az aciloxicsoportban szereplő acilcsoport például karbamoilcsoport, alifás acilcsoport, vagy olyan acilcsoport, amely aromás gyűrűt t irtalmaz, és amely utóbbit aromás acilcsoportnak nevezünk; tartalmazhat az acilcsoport heterociklusos gyűrűt is, ebben az esetben heterociklusos acilcsoportnak nevezzük. Az előnyös alcsoportokat az alábbiakban ísmertetjük: 1-6 szénatomos alkanoilcsoport például a fornjil-, f cetil-, szukcinil- vagy hexanoilcsoport. A heterociklusos csoportok kapcsán az alábbiakat jegyezzük meg. Abban az esetben, ha a heterociklusos csoport tiazolilcsoport, amely amino- vagy acil-amino- I-söpört tál van szubsztituálva, úgy ez a tiadiazolilcsoport automer izomereket is jelent, amelyek a tiazolgyűrű különleges viselkedése miatt léteznek. Például ezt az aminovagy védett amino-tiazolilcsoportot a XVII. általános képlettel írhatjuk le, ahol R8 amino- vagy acil-aminossoport; a XVII. általános képletű csoport létezhet a XVIII. általános képletben megadott alakban is, ahol R8 imino- vagy acil-aminocsoport; a XVIII. általános képletű csoport tautomer alakjában is ábrázolható, amit a XIX. általános képleten mutatunk be, ahol az általános képletben R8 ’ imino- vagy védett iminocsoport. A XVIII. és XIX. általános képletű csoportok tautomer egyensúlyi állapotban léteznek, az egyensúlyi állapotot az A egyenlettel adjuk meg, ahol R8 és R8 ’ az előzőekben megadott jelentésűek. A 2-amíno-tiazol-származékok és a 2-imino-tiazolinszármazékok fentiekben ismertetett tautomer módosulatai jól ismertek, és a szakember előtt nyilvánvaló, hogy a tautomer izomerek egyensúlyban vannak egymással és egymássá átalakulnak, ily módon ezek a tautomer izomerek hasonló vegyületcsoportba tartoznak. Ily módon a tautomer alakok mindegyike a találmány oltalmi köréhez tartozik. A jelen leírásban a kiindulási és az előállított vegyületek közül azokat, amelyek ilyen tautomer izomereket képeznek, csak egyféleképpen, azaz a XVIII. általános képletben ismertetett 2-amino- (vagy védett amino-)-tiazolil-csoportként adjuk meg. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal részletesen szemléltetjük. Az 1—16. példák részben az eljárásokat, részben a kiindulási anyagok előállítását szemléltetik általánosságban. 1. példa Az előzőekben ismertetett I. általános képletű vegyületek vagy ezek sóinak előállítására az a) és b) eljárásváltozat szerint úgy járunk el, hogy egy' II. általános képletű vegyületet, vagy ennek a formilcsoporttal képzett reakcióképes származékait vagy ezek sóit ciklizáljuk. A II. általános képletű vegyületek előnyös sói például szerves savak savaddíciós sói (például az acetátok, maleátok, tartarátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok), vagy szervetlen savakkal (például hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval vagy foszforsavval képzett savaddíciós sók; például nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal képzett fémsók :ammóniumsók, szerves aminokkal képzett sók (például trietilamin-só, diciklohexil-amin-só) és a fentiekhez hasonlóak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
