182952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-formil-indol-dihidroindol-szzármazékok előállítására

1

182 952

2

A találmány a 4’-dezoxi VLB „A” és 4’-dezoxi VLB „B” származékaira vonatkozik, melyeket ezek oxidációjával állítottunk elő.

A találmány eljárás új, II. általános képletű 1-formil dimer indol-dihidroindol származékainak elfogadható előállítására, ahol

R1 -OH vagy -0-<jj-CH3 csoport

, a 0 R és R egyike H-atom, másika -C2 Hs csoport, és az jellemzi, hogy a III. általános képletű 1-metil dimer indol-dihidroindolt, aliol az R1, R3 vagy R4 ugyanaz, mint a fent leírt II. képletű vegyületnél, krómsavas oxidálószerrel, alacsony hőmérsékletű reakciókeverékben reagáltatjuk úgy, hogy annak szabad bázisát nyerjük.

Számos, a természetben megtalálható, Vinca rosea-ból nyert alkaloida aktívnak bizonyult rosszindulatú betegségek gyógyítására irányuló állatkísérleteknél. Ezek közé tartozik a leurozin (3 370 057 számú Egyesült Államokbeli szabadalom), vinkaleukoblasztin (vinblasztin), melyre az alábbiakban VLB rövidítést használunk (3 097 137 számú Egyesült Államok-beli szabadalom), leurozidin (vinrozidin) és leurokrisztin (VCR vagy vinkrisztin) (mindkettő a 3 205 220 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban van leírva), 4’-dezoxi VLB „A” és „B”, lásd Tetrahedron Letters 783 (1968) (a dezacetil leurozin leírása is itt található): 4-dezacetoxi vinblasztin (3 954 773 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás); 4-dezacetoxi-3’-hidroxivinblasztin (3 944 554 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás); leurokolombin (3 890 325 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás); leuroformin(N-formilleurozin, 811 110 számú belga szabadalom) és vinkadiolin (3 887 565 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Ezen alkaloidák közül kettő, a VLB és a leurokrisztin már forgalomban van mint rosszindulatú daganatok, különösen leukémia és az ezzel kapcsolatos betegségek kezelésére használatos gyógyszer.

A Vinca rosea-ból előállított dimer indol-dihidroindol alkaloidák az I. általános képlet szerint írhatók le. Az I. általános képlet

a VLB-t jelenti, ha R1 acetoxi, R2 metil, R3 hidroxil, R4 etil és R5 H;

vinkrisztint jelent, ha R1 acetoxi, R2 formil, R3 hidroxil, R4 etil és Rs H;

leurozidint jelent, ha R1 acetoxi, R2 metil, R3 etil, R4 hidroxil és R5 H;

a 4’-dezoxi VLB „A”-nál Rl acetoxi, R2 metil, R3 és R5 H, R4 etüt jelent;

a 4’-dezoxi VLB „B”-nél R1, R2 és R5 ugyanaz, mint a 4’-dezoxi VLB „A”-nál, csak az R3 etil és az R4 hidrogén;

és a leurozinnél R1 acetoxi, R' metil, R3 etil, R4 és R5 együtt egy a-epoxi-gyűrűt ad.

A fent említett alkaloidák közül a vinkrisztin leghasznosabb, de a vinca fajból legkisebb mértékben ez az alkaloida nyerhető ki. Nemrég, Janovics és társai (3 899 493 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) kifejlesztettek egy oxidativ módszert nagy mennyiségű VLB vinkrisztinné való átalakítására, mely alacsony hőmérsékleten (—60 °C) krómsavas oxidációval történik. A vinca fajból nyert dimer indol-dihidroindol frakcióban viszonylag nagy mennyiségű más alkaloida is van, mint például a leurozin, amelyet kívánatos lenne átalakítani direkt vagy indirekt módon vinkrisztinné, vagy egy onkológiai szempontból hasonló aktivitású gyógyszerré.

Ismeretes, hogy a leurozint át lehet alakítani 4-dezoxi- VLB „B”-vé (a 4-dezoxi VLB „A” különböző mennyiségeivel) abszolút etanolos közegben, Raney-nikkel jelenlétében, visszafolyató hűtő alkalmazásával [lásd: Neuss, Corman, Cone és Huckstep cikkét a Tetrahedron Letters 787—3 (1968) számában]. Bár a leurozin onkológiai aktivitást mutat egerekben kísérletileg létrehozott daganatos betegségekkel szemben, a klinikai hatás azonban korlátozottnak bizonyult. A szakirodalom szerint egereken kísérletileg létrehozott daganatok kezelésénél a 4’-dezoxi VLB „ A” és 4’-dezoxi VLB „B” nem mutat reprodukálható hatásosságot.

A találmány egyik célja átalakítani a leurozint 4’-dezoxi VLB „A” és „B”-n keresztül ezek onkológiailag aktív származékává, így indirekt úton, relatíve nagy mennyiségű leurozin alkaloida alakul át egy olyan gyógyszerré, melynek klinikai használhatósága potenciálisan nagyobb.

Azt az I. általános képlet szerinti vegyületet, melyben R4 etil-, R1 acetoxi-, R" CHO-csoport és R3 és R4 hidrogénatom, 4-dezoxivinkrisztinnek, azt a vegyületet pedig, ahol R1 hidroxilcsoport, a többi csoport pedig ugyanaz, 4’-dezoxi-4-dezacetil-vinkrisztinnek nevezzük. Mivel nem ismeretes a vinkrisztinnek olyan társalkaloidája, melynek hidrogén és etil konfigurációja a 4’helyzetnél a vinkrisztinnel ellenkező lenne, azokat a vegyületeket, melyeknél R3 etilcsoport és R4 hidrogénatom, a következőkben oly leurozidinnek fogjuk nevezni, melynek a 4' helynél azonos konfigurációja van a 4’-dezoxi VLB „B”-vel, és ezt az 1-formilleurozidin származékának, vagyis 4’-dezoxi-l-formilleurozidinnek (vagy 4’-dezoxiepivinkrisztinnek) és 4’-dezoxi-4-dezacetil-lformiileurozidinnek fogjuk nevezni, mely utóbbiban R1 acetoxi- vagy hidroxilcsoport.

Valamennyi fent említett névnél a leurozidin 1-metilcsoportját egy formilcsoporttal helyettesítettük, és az

1- dezmetil kifejezést a nevek egyszerűsítése végett elhagytuk.

Á nem-toxikus savak, melyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiailag elfogadható savval képzett sóinak előállítására használhatók, például szervetlen savak is, mint sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, brómhidrogén, hidrogénjodid, salétromossav, foszforsav és hasonlók. A nem-toxikus szerves savak, melyekből az említett sók képezhetők, az alifás mono- és dikarboxilsavak. fenil-szubsztituált-alkánsavak, hidroxilalkán- és alkándiolsavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak és mások. Ezek a farmakológiailag elfogadható sók lehetnek: szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formát, íz obutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, funrarát, maleát, benzoát, klórbenzoát, metilbenzoát, dinitrobenzoát, hidroxibenzoit, metoxibenzoát, italát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klórbenzolszulfonát, xilénszulfonát, fenilacetát, fenilpropionát, fenilbutirát, citrát, 1 aktát,

2- hidroxibutirát, glikolát, malát, tetrát, metánszul fonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szul fonát és hasonló sók.

A íalálmány szerinti eljárással előállítható 1. általános képletű vegyületek, melyekben R2 formilcsoport, alacsony hőmérsékleten, savanyú közegben vagy 4’-dezoxi VLB „A”-ból vagy 4’-dezoxi VLB ,,B”-ből krómsavas

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2