182941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-oxa-ciklil-alkil-piperidinek, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 182 941 2 13. példa 2 g l-[2-(l,4-benzodioxán-2-il-etil]4-(2-amino-etilamino)-piperidin 25 ml izopropanollal készített oldatához keverés közben először 1,65 ml 4 n sósavas etanolt, majd 0,45 g ammóniumcianátot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át forraljuk visszafolyatás közben, azután bepároljuk, és olajfürdőben 4 órán át melegítjük 130°-on. A maradékot 100 ml metilénkloridban oldjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml forró izopropanolban oldjuk, és keverés közben 0,77 g fumársavat adunk hozzá. Lehűtve az l-(l-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-piperidili-2-imidazolidinon-fumarát válik ki, mely 190°-on olvad. 14. példa 10 g l-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-(2-amino-etiI- amino)-piperidint és 8 g karbonildiimidazolt 100 ml tetrahidrofuránban egy éjszakán át forralunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 150 ml metilénkloridban oldjuk, és háromszor extraháljuk 50-50 ml vízzel. A metilénkloridos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml forró izopropanolban oldjuk, és keverés közben 3,8 g fumársavat adunk hozzá. Lehűtés közben az l-jl-[2-(l,4- benzodioxán-2-il)-etil]4-piperidil{-2-imidazolidinonfumarát válik ki, mely 190°-on olvad. 15. példa 10 g l-.(l-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-(l,2,5,6-tetrahidropirídil))-2-imidazolidinont oldunk 100 ml ecetsav és 50mlvízelegyében, 1 gplatinaoxidot adunk hozzá, és a keveréket 60°-on és 3,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük egy egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvételéig. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hütjük le, szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet, 3n nátriumhidroxidoldat-felesleget(10 pH-értékig) és 100 ml metilénkloridot adunk. A metilénkloridos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 50 ml forró izopropanolban oldjuk, és keverés közben 3,8 g fumársavat adunk hozzá. Hűtés közben a l-jl-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]4-piperidilj- 2-imidazolidinon-fumarát válik ki, mely 190°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10 g 2-(2-toziloxietil)-l,4-benzodioxán, 4,9 g l-(4- piridil)-2-imidazolidinon és 0,3 g káliumjodid oldatát egy éjszakán át 90°-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk. A maradékot 500 ml etanolban oldjuk, és keverés és hűtés közben 2 óra alatt 30 g nátriumbórhidridet adunk hozzá részletenként. A reakcióelegyet kis térfogatúra pároljuk be, 100 ml vízzel hígítjuk, és 200 ml metilénkloriddai extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így az l-|l-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]4- (l,2,5,6-tetrahidropiridil)j-2-imidazoIidinont kapjuk, melyet mint kiindulási anyagot reagál tatunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű N-oxaciklil-alkil-piperidil-diaza-vegyületek — mely képletben Ph szubsztituálatlan 1,2-feniléncsoportot vagy 1—2 azonos vagy különböző szubsztituenst tartalmazó 1,2-feniléncsoportot jelent, ahol a szubsztituensek a következő csoportok: rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, R3 és R„ együtt egy fenti jelentésű Ph-csoportot vagy rövidszénláncú alkiléncsoportot jeíent, mely a két nitrogénatomot 2-4 szénatommal választja el, Rs hidrogénatom vagy HPh-csoport, ahol Ph jelentése a fenti, X oxocsoport, tioxo- vagy iminocsoport, Y oxigén-kénatom, vagy szulfmilcsoport, m egy egész szám, melynek értéke 1—4, p és q egyaránt egész szám, értékük 1-3 úgy, hogy p + q = 4 —, valamint racemátjaik, optikai antipódjaik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy oxaciklusos alkanol (III) általános képletű reakcióképes észterét — mely képletben Z egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és Ph, Y és m a fenti — vagy (IV) általános képletű 1-szubsztituálatlan piperidildiaza-vegyülettel — ahol R3, R4, R5, X, p és q a fenti — kondezáljuk, vagy b) egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Zi R3 . .. R4-NH-R5 általános képletű csoportot jelent és Ph, Y, R3, R4 és R5 a fent megadott - egy szénsav-származékkal, azaz ammónium-cianáttal vagy -tiocianáttal, egy rövidszénláncú izokarbamiddal vagy -izotiokarbamiddal, halogén-cianiddal vagy cián-amiddal, szén-diszulf ddal vagy karbonil-szulfiddal, egy szénsav-halogeniddel vagy 1,1-karbonil-diimidazollal — reagáltatunk, vagy c) egy (VII) általános képletű vegyületet — ahol Ph, Y, R3,R4,R5, X, m, p és q a fenti jelentésű — redukálunk, vagy d) egy (VIII) általános képletű vegyületet — ahol Ph, Y, R3, R4j R5, X, m, p és q a fenti jelentésű és x és y egyaránt egész szám, értékük 0 vagy 2 és összegük 2 vagy 4 — hidrogénezünk, és kívánt esetben a keletkezett (I) általános képletű vagyületet, ahol Y jelentése kénatom, valamely gyenge oxidálószerrel oxidálunk, és/vagy kívánt esetben valamely keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává, vagy valamely keletkezett savaddíciós sót a szabad veg/ületté, vagy valamely más savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett izomer vagy racemát elegyet az egyes izomerekre vagy racém vegyületekrr választunk szét, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett racém vegyületet az egyes optikai antipódokra hasítunk. (Elsőbbsége: 1978. március 20.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagokat használunk, melyekben Z egy eiős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoportot jelent és Ph, Y és m az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1978. március 20.) 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót bázisos kondenzálószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1978. március 20.) 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót bázisos szer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1978. március 20.) 5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidridekkel végezzük. (Elsőbbsége: 1978. március 20.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
