182940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbamid-származékok előállítására
1 182 940 2 *s' dunk, és 20—26°-on erőteljes keverés közben 1 liter toluolhjin oldott 375 g 4-izocianato-benzoesavetilésztert csepegtetünk hozzá. Olajos csapadék képződik, amely további 3 órás, 90°-on végzett reakció után kristályossá válik. A szuszpenziót leszívatjuk, toluollal és éterrel mossuk, és megszárítjuk. 681 g, 120° olvadáspontú l-[2- [2-(4-piridil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(4-etoxikarbonilfenil)-karbamidot kapunk. A dihidrokloridot az acetonos oldat 2 ekvivalens súlynyi alkoholos sósavoldattal végzett reagáltatása útján nyeljük. 23. példa a) 68,1 g 1 -[2-[2-(4-pirídil)-2-ímídazolin-1 -il]-etil]-3- (4-etoxikarbonilfenil)-karbamidot 1,3 liter 95%-os etanolban oldunk, 0,3 liter, 28,1 g szilárd NaOH-t tartalmazó nátronlúgot adunk hozzá, és ezt követően 15 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A lúgos oldatot ekvivalensnyi mennyiségű (42,0 g) jégecettel szűrjük, és az átlátszó oldatot vákuumban 1/3-ára bepároljuk. Az így nyert kristályos csapadékot elkülönítjük, és vízzel, valamint izopropanollal mossuk. A nyert l-[2-[2-(4-piridil)- 2-imidazolin-l-il]-etil]-3-(4-karboxifenil)-karbamid 181 — 184°-on, bomlás közben olvad. b) A hídrokloridot a következőképpen állítjuk elő: a fenti bázis 42,9 g-ját 100 ml metanol és 100 ml víz elegyében szuszpendáljuk, és 1 mól ekvivalensnyi 2,4 n alkoholos sósavat adunk hozzá. A kapott oldatot leszűrjük, és vákuumban térfogatának 1/3-ára bepároljuk, ami-, kor is kristályos csapadék válik ki. 100 ml izopropanol hozzáadásával a kristályosodást teljessé tesszük. A nyert hidroklorid 217° -on bomlás közben olvad. 24. példa A 23. kiviteli példában leírt módon a 21. kiviteli példa szerint előállított 1 - [2 - [2-(2 -pir idil)-2-imid azolin -1 -il ]etil]-3-(4-etoxikarbonilfenil)-karbamidot elszappanosítjuk. Ily módon l-[2-[2-(piridil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3- (4-karboxifenü)-karbamidot kapunk. Az anyag 220— 223°-on olvad. A hidroklorid 238—240°-on bomlás közben olvad. 25. példa 22,4 g l-aminoetil-2-(2-klórfenil)-2-imidazolint 150 ml toluolban oldunk, és 75 ml toluolban oldott 13,5 g feniltiocianátot csepegtetünk hozzá. Olajos csapadék válik le. 3 órán át 90°-on keveijük, lehűtjük, a toluolt elválasztjuk a csapadéktól, a visszamaradt olajat metilénkloridban oldjuk, és ezt az oldatot vízzel mossuk. A metilénkloridból maradékként egy olajat kapunk, amely kovasavgélen végzett kromatográfiás tisztítás (450 g kovasav: oldószer aceton) után az l-[2-[2-(2-klórfenil)-2-imidazolin-l-il]-etil]-3-feniltiokarbamidot kapjuk meg. A bázisból alkoholos oldatban alkoholos oxálsavoldattal a savanyú oxalátot kapjuk meg kristályos alakban, amely bomlás közben 142°-on olvad. A nyert oxalátból 2 n nátronlúggal történő reakcióval a bázist kristályos alakban kapjuk, amelyet acetonos oldatának számított mennyiségű 2,5 n alkoholos sósavval végzett reagáltatása után a hidrokloriddá alakítunk át. A reakcióoldat bepárlása és tetrahidrofurán hozzáadása után a hidroklorid kristályosán válik ki, és 0,5 mól kristályvíz-tartalommal 93°-on olvad. 26. példa 29,1 g 1 -(3-aminopropil)-2-(4-piridil)-1,4,5,6-tetra-hidropirimidint 150 ml toluolban oldunk, és 100 ml toluolban oldott 25,5 g 4-izocianato-benzoesavetilésztert adunk lassan hozzá. Olajos csapadék képződik. Az elegyet 3 órán át 90°-on keverjük, a toluolt leöntjük, a kapott olajat metilénkloridban oldjuk, szüljük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kvantitatív mennyiségben nyert, igen lassan kristályosodó olajat direkt úton elszappanosítjuk. Az elszappanosítási alkoholos oldatban nátronlúggal, szobahőmérsékleten végezzük. A lúgos oldatot jégecettel semlegesítjük, majd ezt követően vákuumban erősen bepároljuk. Hűtés során az l-[3-[2-(4- piridil) -1,4,5,6-tetrahidropirimidin-1 -il]-propil]-3-(4-karboxifenil)-karbamid kristályosodik ki, amely 262°-on bomlás közben olvad. A hídrokloridot például úgy nyerjük, hogy a bázis 16,2g-jához forró izopropanolban 17,9 ml 2,26 n alkoholos sósavoldatot adunk. A képződő kristályos anyag oldószert zár magába, és 123 -on olvad bomlás közben. Az oldószermentes anyagot nagyvákuumban végzett hevítéssel nyerjük. b) A kiindulási anyagként használt l-(3-aminopropil)- 2-(4-piridil)-l,4,5,6-tetrahidropirimidint a 16b) kiviteli példában leírttal analóg módon 26 g 4-ciánpiridinből, 36 g dipropiléntriaminból 0,5 ml széndiszulfiddal mint katalizátorral, 110°-on, olajfürdőn végzett melegítéssel állítjuk elő. Az anyag 0,015 torr nyomáson 154-155°on forr. 27. példa 22,0 g (2-klórbenzonitrilből és 1 ekvivalensnyi etilalkoholból kloroformban és a kapott oldat sósavgázzal végzett telítése útján előállított) 2-klór-benzimidoetiléter-hidrokloridot és 23,6 g (3 mól dietiléntriamin toluolos oldatába 1 mól p-toliiizocianát lassú hozzácsepegtetésével előállított) l-[l-(l-aminoetil-(2)-amino)-etil(2)]-3-(p-tolil)-karbamidot 150 ml etilalkoholban az ammóniaképződés befejeződéséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az alkoholos oldatot kis térfogatra pároljuk be vákuumban, és részletekben acetonetilacetát 1:1 arányú elegyét adjuk hozzá. Dörzsölés hatására a 2. kiviteli példában leírt l-[2-[2-(2-klórfenil)-2- imidazolin- l-ü]-etil]-3-(p-tolil)-karbamid hidrokloridja válik ki kristályos formában, melynek forráspontja 108 . A káliumkarbonáttal felszabadított bázis 166—168°-on olvad. 28. példa a) 34,4 g l-aminoetil-2-[(2,6-dimetil-4-pirimidinilamino]-2-imidazolin 150 ml etilacetáttal készült elegyéhez 100 ml etilacetátban 27,7 g 4-izocianatobenzoesavetilésztert csepegtetünk 20-24°-on. A fokozatosan kristályosodó oldatot 3 órán át 80°-os fürdőhőmérsékleten keveijük, a kapott kristályokat leszívatjuk, és etilacetáttal mossuk. l-[2-[2-N-(2,6-dimetil-4-pirimidinil-N-4-etoxikarbonilfenilkarbamoilamino) -2-imidazolin-l -il ] -etil ] -3- (4-etoxikarbonilfenil)-karbamidot kapunk, melynek olvadáspontja 168—171°. A visszamaradt anyalúgot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 300 ml 1 n sósavat keverünk, és a sósavat ugyanolyan térfogatú vízzel hígítjuk. Az oldhatatlan részt leöntjük, és a zavaros oldatot szűréssel, aktívszén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
