182937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoprián-származékok előállítására
1 182 937 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű,'új benzopirán-származékok - ahol a képletben R egy — adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett — karboxilcsoportot vagy egy — adott esetben 1-4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett — hidroxi-metil-csoportot jelent, Ph R-CO-NR3 - általános képletű csoportot tartalmazó, adott esetben hidroxil-, 1—4 szénatomos alkilvagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1,2-feniléncsoportot képvisel, X jelentése -CO-CRi =CR2 - általános képletű csoport, amelyben Rí és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot, fenil-, piridil-, 1—4 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkanoil-. 2—5 szénatomos alkoxi-karbonilvagy karboxilcsoportot vagy együttesen 3—5 tagú, 3—5 szénatomos alkiléncsoportot jelent és R2 hidroxilcsoportot is képviselhet és R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — előállítására szabad alakban vagy só alakjábán. A talál mány tárgyát képezi az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Az 1—4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoport például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, és butoxi-karbonil-csoport. A 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport például metoxi- vagy etoxi-karbonil-, propoxi-, izopropoxi- vagy butiloxi-karbonil-csoport lehet. A 3—5-tagú alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, példaképpen megemlítjük a propilén-1,3-, butilén-1,4-, pentilén-1,5- vagy a 2- vagy 3-metil-butilén-1,4-csoportot. Az előzőekre és a következőkre az alábbi érvényes: Az adott esetben szubsztituált fenil-, valamint az adott esetben szubsztituált benzoilcsoportban vagy benzoil-oxi-csoportban lévő fenilcsoport például egy, adott esetben egyszer vagy többször, például egyszer vagy kétszer szubsztituált fenilcsoport lehet, emellett szubsztituensként főleg 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatomok, például az alább megnevezett halogénatomok vagy hidroxilcsoport, valamint trifluor-metil-csoport jöhet számításba, ilyen csoport például a fenilcsoport, 0-, m- vagy p-tolil-csoport, 0-, m- vagy p-anizil-csoport, 0-, m- vagy p-klór-fenilcsoport vagy 2,4-, 3,5- vagy 2,6-diklór-fenil-csoport. Az 1—4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, valamint tetszőleges helyzetben kapcsolódhat, ilyen például a metil-, etil-, propil- vagy n-butilcsoport, továbbá izopropil-, szekunder- vagy izobutil-csoport. Az 1—4 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, valamint tetszőleges helyzetben kapcsolódhat, ilyen például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport. A 2-5 szénatomos alkanoilcsoport például acetil-, propionil-, butiril- vagy izobutirilcsoport lehet. A halogénatom például legfeljebb 35-ös atomszámú lehet, például fluor-, klór- vagy brómatom. Az (I) általános képletű vegyületek — amelyeknek a képletében az R, Rx és/vagy R2 csoportok karboxilcsoportot jelentenek — sói bázisokkal alkotott sók, elsősorban a megfelelő, gyógyászatiig alkalmazható sók, például alkálifémsók, alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, továbbá ammóniával vagy aminokkal, például 1—4 szénatomos alkilaminokkal vagy hidroxi- (1-4 szénatomosalkil)-amínokkal, így trimetil-aminnal, trietil-aminnal vagy di- vagy tri-(2-hidroxi-etil)-aminnal alkotott sók lehetnek. A szerkezetileg legközelebb álló, 4-helyzetben szubsztituált 7-karbalkoxi-amino-kumarinokat a 3 008 969 sz. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, ezek textíliák fehérítő szereiként alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Különösen antiallergiás hatásúak, ezt például patkányon mutattuk ki kb. 1—kb. 100 mg/kg dózisban, szájon keresztül történő adagolással, passzív cutan anaphylaxiateszttel (PCA-reakció), amely analóg a Gorse és Blair által az Immunology, 16. kötet, 749. oldalon (1969) leírt módszerrel, emellett a passzív cutan anaphylaxiát Ováry által a Progr. Allergy, 5. kötet, 459. oldalán (1958) leírt módszerrel is előidéztük. A vegyületek gátolják továbbá az immunológiaiig indukált hisztaminfelszabadulást, például a Nippostrongylus brasiliensis által in vitro fertőzött patkányok peritonealis sejtjeiben [lásd Dukor et al., Intern. Arch. Allergy, (1976), kinyomtatás alatt]. A vegyületek a különböző bronchokonstrikciós modelleken is nagy -aktivitásúak, amely például kb. 1- kb. 3 mg/kg intravénás dózistartományban patkányokon az IgE-antitestek által kiváltott bronchokonstrikció és kb. 1 mg/kg intravénás dózistartománytól tengerimalacon az IgG-antitestek által indukált bronchokonstrikció alapján mutathatók ki. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ezért mint az allergiás reakciók gátlói például allergiás megbetegedések, így az asztma, mind az extrinsic, mind az intrinsic asztma, vagy egyéb allergiás megbetegedések, így például a szénaláz, kötőhártya-gyulladás, csalánkiütés és ekcéma kezelésére és megelőzésére használhatók. A találmány különösen az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik, amelyeknek a képletében R0 karboxil-, (2—5 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-metil- vagy (2—5 szénatomos alkanoiloxi)-metil-csoportot, Ph’ R0 —CO—NH— általános képletű csoportot tartalmazó, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, 1— 4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1,2-fenilén-csoportot, Ri hidrogénatomot, 2—5 szénatomos alkanoil-, 2— 5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy piridilcsoportot és R2 hidrogénatomot, karboxil-, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy hidroxilcsoportot jelent vagy R’i és R2 együttesen tri-, tetra- vagy pentametiléncsoportot képvisel. A találmány elsősorban az (Ic) általános képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik, amelyeknek a képletében R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent és az R6 és R7 csoportok egyike Rj>—CO—NH— általános képletű csoportot — amelyben Ró jelentése karboxilvagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport — és a másik hidrogénatomot képvisel. Az új vegyületeket önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Eljárhatunk például oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Ph, X 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
