182920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklosoporint tartalmazó stabil gyógyszerkészítmények előállítására

1

182 920

2

mg/ml-hez szükséges száraz súlyra számított mennyiséget az alapanyag víztartalmának figyelembevételével határoztuk meg.

A II összehasonlító készítmény azonos mennyiségű Labrafil M 1944 CS-t tartalmazott, mint az I készítmény, a jelenlévő olívaolaj mennyiségét azonban növeltük, hogy az összes oldószer végtérfogata 10 mg ciklosporin A-ra (száraz súly) számítva azonos legyen az I készítménnyel.

AIII és IV készítményben a Labrafil M 1944 CS alkalmazott mennyiségét növeltük az I készítményhez képest, és az olívaolaj mennyiségét megfelelően csökkentettük, hogy az oldószer végső térfogata 100 ml ciklosporin A-ra (száraz súly) számítva azonos legyen az I készítménnyel.

Az V készítmény az I készítménnyel azonos mennyiségű etanolt tartalmazott, a jelenlevő Labrafil M 1944 CS mennyiségét növeltük, hogy a kívánt végső oldószer térfogatot elérjük.

A II-IV készítmények előállításához a iii) alkotórészt részletekben folyamatos keverés közben hozzáadtuk az i) alkotórészhez, miközben a ciklosporin A oldódása érdekében az elegyet melegítettük. A iv) alkotórészt a

kívánt végső térfogathoz szükséges mennyiségben ezután adtuk az oldathoz. Az V készítményt az iii) alkotórésznek az ü) és i) alkotórész elegyében való feloldásával készítettük. A II—V készítményeket az I készítménnyel 5 azonos módon szűrtük.

A készítményeket ampullákba töltöttük, és az ampullákat lezártuk. Az összes műveletet szintén vízmentes körülmények között szobahőmérsékleten és nitrogéngáz alatt végeztük. Mindegyik vizsgálathoz 4—4 ampullát 10 alkalmaztunk.

Vizsgálati módszer

Az I készítményt tartalmazó palackot és a II-V készítményeket tartalmazó ampullákat lezárásuk után köz- 15 vétlenül 5 °C-os, szobahőmérsékletű, 25 °C-os és 50 °C-os tárolókba helyeztük. A tárolt készítményeket a 14. napon, majd havonta megvizsgáltuk, hogy a ciklosporin A az oldatból kivált-e. A kiválást, amely az oldat zavarosodásában és a tartály alján üledékképződésben nyilvánult 20 meg, egyszerű vizuális vizsgálattal határoztuk meg.

A kapott eredményeket a következő táblázatban ismertetjük.

Idő 14 nap 1 hónap 2 hónap 7 hónap 2 év

Hőmérséklet Készítmény

I

II

III

IV

V

I

II

III

IV

V

I

V

I

I

5 °C

1

1

2

3

1

1

3

3

_

1

1

3

1

—

1

szobahőmérséklet

1

3

2

1

1

1

—

3

3

1

1

1

1

1

1

35 °C

1

3

3

3

1

1

—

—

—

1

1

1

1

1

1

50 °C

1

3

3

3

1

1

—

—

—

1

1

1

1

1

1*

1 = az oldat víztiszta, ciklosporin kiválás nincs;

2 = gyenge ciklosporin kiválás;

3 = erőteljes ciklosporin kiválás, a további megfigyelést abbahagytuk;

1* = az oldat enyhe zavarosodása az olívaolaj komponens oxidálódásának tulajdonítható, ciklosporin kiválás nem mutatható ki;

V** = az V készítmény megfigyelését 7 hónap után befejeztük.

A találmány szerinti I készítmény az összes hőmérsékleten legalább két évig stabil volt és a ciklosporin A 45 nem vált ki. Némi zavarosodás volt tapasztalható 2 éves,

50 °C-on való tárolás után, ez azonban az olívaolaj komponens oxidálódásának és nem a ciklosporin A kiválásának tulajdonítható.

Az I készítménnyel egyenértéknyi mennyiségű oldó- 50 szerben ciklosporin A-t tartalmazó II—IV készítmények, amelyek etanolt nem tartalmaztak, az összes vizsgált hőmérsékleten lényegesen kevésbé voltak stabilak. Az esetek többségében a ciklosporin A már 14 nap után erőteljesen kivált, és az összes esetben 1 hónap múltával 55 erős kiválást állapíthatunk meg. Az I készítménnyel egyenértékű mennyiségű oldószert tartalmazó V összehasonlító készítmény, amely olívaolajat nem tartalmazott, szobahőmérséklet és 50 °C között legalább 7 hónapig stabil volt (ezután a készítmény vizsgálatát meg- 60 szüntettük). Azonban 5 °C-on tárolva az V készítmény — habár 1 hónap alatt belőle ciklosporin A nem vált ki — két hónapos tárolás után ezen a hőmérsékleten instabilnak bizonyult; 2 hónap múlva erős ciklosporin A kiválás volt megfigyelhető. 65

4

A II—IV összehasonlító készítmények az összes vizsgálati hőmérsékleten gyenge tárolási képességet mutattak; így alkalmatlanok gyakorlati célokra, kórházi tároláshoz és raktározáshoz.

Habár az V összehasonlító készítmény legalább 7 hónapig tárolható szobahőmérséklet és 50 °C között, 5 °C-on a tárolhatóság legfeljebb 1—2 hónapra korlátozódik.

Jól ismert, hogy a gyógyszerkészítményeket például kórházakban rendszerint hűvös helyen tárolják (azaz 5 °C körül), hogy a hatóanyag bomlását megakadályozzák, így a korlátozott tárolhatóság ezen a hőmérsékleten a készítmény gyakorlati felhasználhatóságát jelentősen csökkenti.

A stabilitás alapján az i), ii) és iv) alkotórészeket tartalmazó I készítmény meglepő módon jelentősen stabilabb, mint a II—V készítmények, amelyekből a ii) és iv) alkotórészek egyike hiányzott. Az I készítmény az összes hőmérsékleten stabil, a ciklosporin A nem válik ki, még 5 °C-on sem, két év alatt.

Az I készítmény — figyelemmel kiváló tárolási jellem-