182920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklosoporint tartalmazó stabil gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 18 A találmány tárgya eljárás farmakodinamikailag hatásos monociklusos polipeptideket - ciklosporinokat — tartalmazó gyógyszerkészítmények és kompozíciók előállítására. A ciklosporinok viselkedése, hidrofób és/vagy lipofíl jellegük miatt, a szokásos szilárd vagy folyékony farmakológiái hordozóanyagokkal készült gyógyszerkészítményeikben nem kielégítő. így például a ciklosporinok az ilyen készítményekből nem reszorbeálódnak kielégítő módon, vagy a készítményeket a betegek rosszul tűrik, vagy a készítmények tárolás folyamán nem bizonyulnak eléggé stabilnak; például a ciklosporin kikristályosodik és/vagy a kristályosodás nélkül oldatban tartható ciklosporin koncentrációja alacsony, például 3%-os vagy ennél kisebb nagyságrendű. Ilyen nehézségek nemcsak a folyékony, hanem a szilárd készítmények, például az úgynevezett szilárd oldatok esetében is felmerülnek, amelyek például valamely szilárd hordozóanyag megolvasztásával, a hatóanyag belekeverésével és a keverék lehűtésével állíthatók elő: ezek orális beadásra alkalmas szemcsék (pellet). Noha sok javaslat vált ismertté a fenti problémák kiküszöbölésére, pontos vizsgálatokkal kiderítettük, hogy sok ilyen javaslat monociklusos peptidekre - elsősorban a ciklosporinokra - nem alkalmazható. Meglepő módon most azt találtuk, hogy meghatározott alkotórészek segítségével a felsorolt nehézségek elkerülhetők, és az instabilitási nehézségek megoldhatók. A találmány tárgya eljárás egy ciklosporint és hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a ciklosporint 2 mólrész természetes olajnak 1 mól rész 200—800 molekulasúlyú polietilénglikollal képezett átészterezési termékével, etanollal és egy növényi olajjal összekeverve tartalmazzák 10 súly rész átészterezési termékre 0,2—10 súlyrész ciklosporint számítva. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos farmakológiai hordozóanyagokban oldhatatlan vagy nehezen oldódó hidrofób és/vagy lipofíl ciklosporinok beadására alkalmasak, elsősorban olyan ciklosporinok beadására, amelyek gyűrűváza I általános képletű, ahol A két egymással összekapcsolt aminosavat tartalmazó, kétvegyértékű csoportot jelent, például az [a] (ciklosporin D); [b] (dihidro-ciklosporin D); [c] (izo-ciklosporin D); [d] (ciklosporin A) vagy [e] (dihidro-ciklosporin C) csoportot. A találmány szerinti módon előnyösen a ciklosporin A, dihidrociklosporin C és izociklosporin D peptideket dolgozzuk fel. A természetes olaj polietilénglikollal képzett átészterezési terméke ismert módon, például a 3 288 824 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítható elő. Az észterek valamely természetes olaj, például kukoricaolaj, mandulaolaj, földimogyoróolaj, olívaolaj és/vagy pálmaolaj két mólrésznyi mennyiségének valamely 200—800 molekulasúlyú polietilénglikol egy mólrésznyi mennyiségével készült átészterezési terméke lehet. Ilyen észtereket állít elő például a Láb. Gattefosse cég, Boulogne-sur-Seine, Franciaország, és hoz forgalomba LABRAFIL néven (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, 320, 1971). Az előnyös észtert telítetlen természetes olajból állítják elő; előnyös például egy triglicerol-oleátpolietilén elegy, amely a kereskedelemben LABRAFIL M 1944 CS néven van forgalomban. Ha az alkotórészek valamelyike szilárd halmazállapotú, 2 920 akkor úgy kell megválasztani, hogy olyan hőmérsékleten olvadjon, amelyen a pepiid stabil. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben szereplő átészterezési termék koncentrációja, valamint súly- 5 aránya többek között az alkalmazott komponenstől, elsősorban ennek oldó hatásától, továbbá az alkalmazott ciklosporintól, annak koncentrációjától a végleges készítményben és minden további jelenlevő farmakológiai segédanyag oldó hatásától függ. Az átészterezési termék 10 súlyaránya a ciklosporinhoz viszonyítva 10:0,2—10, elsősorban 10:1-10, előnyösen 10:1-7. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására a ciklosporint a megadott alkotórészekkel keverjük össze. Ha valamely komponens szobahőmérsékleten 15 szilárd halmazállapotú, akkor 70 °C-ig teijedő hőmérsékletre melegítjük folyékony olvadék előállítására, amelyben a hatóanyag feloldható. Ezután a kombinációt lehűtjük, és például megőröljük. A gyógyszerkészítmények további farmakológiailag 20 elviselhető adalékokkal ismert módon kiegészíthetők orális vagy parenterális beadásra alkalmas bármilyen gyógyszerformává, azonban a folyékony alak előnyös. Előnyös gyógyszerkészítmények például: 2g a) ivóoldatok, b) ivóemulziók, c) injekciós oldatok, d) kapszulába zárt oldatok. Előnyös az intramuszkuláris vagy szubkután, elsősor- 30 ban az orális beadási mód. Az összkompozíció 60%-áig terjedő mennyiségben adhatunk etanolt a készítményhez. Az etanol mennyisége a kombináció összsúlyára vonatkoztatva például 2—5 súly% lehet parenterális, és 1—20 súly% perorális 35 beadásra készült kombinációkban. A növényi olajat, például olívaolajat vagy kukoricaolajat a készítmény összsúlyára vonatkoztatott 35—60 súly%-ban alkalmazhatjuk. Ivóemulziók 20—80 súly% vizet és etanolt tartalmaz- 40 hatnak. A találmány szerinti készítmények tulajdonságai ismert módon meghatározhatók. Az oldatok stabilitása, elsősorban a hatóanyag kikristályosodásával szemben, ismert vizsgálatokkal állapítható meg. Az injekciós készít - 45 mények elviselhetőségét a például nyulak és rhesusmajmok combjába beadott injekció utáni vérzés és gyulladás megfigyelésével, továbbá az ezek gyógyulásához szükséges idő megállapításával határozhatjuk meg, de alkalmazhatunk más ismert vizsgálatot is az elviselhető- 50 ség megállapítására. A ciklosporinok abszorpciója, elsősorban a ciklosporin kielégítő koncentrációjának gyors beállása a vérben és a peptid nagy összabszorpciója 24 óra hosszat, standard kísérletekkel állapítható meg. 55 Az egyik vizsgálat szerint egy találmány szerinti kombinációt nyulaknak, patkányoknak, kutyáknak vagy rhesus-majmoknak adtunk be orálisan, intramuszkulárisan vagy szubkután, kg-testsúlyra számított 2—600 mg aktív peptid mennyiségben. Egyenletes időközökben, 60 például minden órában, vérszérum- és vizelet-mintákat vettünk, és ezekben ismert módon meghatároztuk a peptidkoncentrációt. A polipeptid farmakodinamikai aktivitása ismert módon meghatározható. Cikosporin A esetében a peptid 65 hatása a limfocita szaporodás gátlásával állapítható meg. 2
