182902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású dipeptid származékok előállítására
1 182 902 2 kezeljük, 0,24 g mennyiségben fehér pelyhes csapadékként a cím szerinti vegyületet kapva. Kromatográfiás tisztítás után a tömegspektrumban 472-nél (diszililszármazék) csúcs .észlelhető. Az NMR spektrumban 4,5, 3,65, 2,0, 1,6, 1,3 és 0,85 p.p.m.-nél központos abszorpciós csúcsok észlelhetők. 5. példa N- ( 1 -Karboxi-3-metil-butil) -L-alanil-L-prolin Az 1. vagy 2. példában ismertetett módon 1,29 g 4-metil-2-oxo-pentánkarbonsavés 0,32 g L-alanil-L-prolin keverékét nátríum-ciano-bór-hidriddel kezeljük, 0,4 g mennyiségben fehér pelyhes csapadékként a cím szerinti vegyületet kapva. A termék egy részét kromatográfiásan tisztítjuk. A tömegspektrumban 429-nél csúcs észlelhető (a diszilil-származéknak megfelelő molekulaion súlya mínusz metilcsoport súlya, azaz 444-15 = 429). Az NMR spektrumban 4,4, 3,6, 2,1, 1,6 és 0,95 p.p.m.-nél központos rezonanciák észlelhetők. 6. példa N- ( 1 -Karboxi-propil) -L-alanil-L-prolin Az 1. vagy 2. példában ismertetett módon 1,02 g 2- oxo-vajsav és 0,37 g L-alanil-L-prolin keverékét 0,38 g nátrium-ciano-bór-hidriddel kezeljük, 0,42 g mennyiségben a nyers cim szerinti vegyületet kapva. A termék egy részét spektrálanalízis céljából tisztítjuk. A tömegspektrumban a legjelentősebb csúcsok 254-nél (M-18) és 210-nél (M-62) észlelhetők. Az NMR spektrumban 4.5— 3,4 p.p.m-nél komplex abszorpció, 2,0 p.p.m.-nél központos multiplett, továbbá 1,55 és 0,95 p.p.m.-nél központos metil-rezonanciák észlelhetők. 7. példa N-(l-karboxi-2-metil-propil)-L-alanil-L-prolin Az 1. vagy 2. példában ismertetett módon 1,46 g 3- metil-2-oxo-vajsav-nátriumsó és 0,4 g L-alanil-L-prolin keverékét 0,41 g nátrium-ciano-bór-hidriddel kezeljük, ioncserélő gyantán végzett eluálás után 0,45 g mennyiségben a nyers cím szerinti vegyületet kapva. A termék olvadáspontja 131 —142°C. Az NMR spektrumban 4.6- 3,3 p.p.pm-nél komplex abszorpció, 2,2 p.p.m.-mél központos széles multiplett, továbbá 1,65 és 1,1 p.p.m.nél dublett észlelhető. 8. példa N-( 1,3-Dikarboxi-propil)-L-alanil-L-prolin Az 1. vagy 2. példában ismertetett módon 1,46 g 2-oxo-glutársav és 0,37 g L-alanil-L-prolin keverékét 0,38 g nátrium-ciano-bór-hidriddel kezeljük, 0,47 g mennyiségben a 140—160 °C olvadáspontú nyers cím szerinti vegyületet kapva. A cím szerinti vegyület szililezett származékának tömegspektrumában 517 m/e egységnél olyan ion észlelhető, amely a tríszililezett származéknak megfelelő molekulaion súlya mínusz metilcsoport (532-15 = 517) súlya nagyságú ionnak felel meg. Az NMR spektrum a várt szerkezettel összhangban van, 1,4 p.p.m.-nél központos metil-rezonancia észlelhető benne. 9. példa N-(l,4-Dikarboxi-butil)-L-alanil-L-prolin Az 1. vagy 2. példában ismertetett módon 1,74 g 2-oxo-adipinsav és 0,41 g L-alanil-L-prolin keverékét 0,42 g nátrium-ciano-bór-hidriddel kezeljük, 0,35 g mennyiségben a 106—132 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. Tömegspektrumában a legnagyobb csúcs 312-nél észlelhető, ami a molekulaion mínusz víz értéknek felel meg. Az NMR spektrumban észlelhető metil-rezonanciák 1,55 p.p.m.-nél központos dublettpárt mutatnak. 10. példa N-(l-Karboxi-3-metil-butil)-L-alanil-L-izoleucin 150 mg L-alanil-L-izoleucin és 564 mg 4-metil-2-oxopentánkarbonsav-nátriumsó vizes oldatának pH-ját 7-re beállítjuk, majd 140 mg nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten jónéhány napon át állni hagyjuk, majd erős anioncserélő gyantával kvencseljük, ugyanilyen gyantából álló oszlopra felvisszük és az oszlopot 2 térfogat % piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. Az eluátum fagyasztásos szárításakor 200 mg (84,9%) mennyiségben fehér pelyhes csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában 460-nál a diszililezett származéknak, míg 445-nél a diszililezett származéknak megfelelő molekulaion mínusz metilcsoportnak (460—15 = 445) megfelelő csúcs észlelhető. Az NMR spektrumban 0,95 p.p m.-nél központosán széles dublett, 1,2—1,8 p.p.m. tartományban komplex abszorpció és 3,7 p.p.m.-nél széles gyenge szingulett észlelhető. 11. példa N-(l-Karboxi-3-metil-butil)-L-alanil-L-fenilalanil 150 mg L-alanil-L-fenilalanil és 483 mg 4-metil-2-oxopentánkarbonsav-nátriumsó vizes oldatának pH-ját 7-re beállítjuk, majd 120 mg nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet jónéhány napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1L- formájú Dowex 50 márkanevű gyantával kvencseljük, majd ugyanebből a gyantából álló oszlopra felvisszük és az oszlopot 2 térfogat % piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. Az eluátum fagyasztásos szárításakor 197 mg (88,7%) mennyiségben fehér pelyhes csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában 551-nél a triszilil-származék mínusz metilcsoportnak (566-15 = 551), 479-nél a diszilil-származék mínusz metilcsoportnak (494—15 =479) és 449-nél a tríszililszármazék mínusz trimetilszililoxi-karbonilcsoportnak (566-117 = 449) megfelelő csúcs észlelhető. Az NMR spektrumban 0,95 és 1,5 p.p.m.-nél széles dublettek, 2,8—3,4 p.p.m. tartományban gyenge komplex abszorpció és 7,1 p.p.m.-nél szingulett észlelhető. Az integráció a várt szerkezetnek felel meg az aromás és alifás protonok megfelelő arányát adva. 12. példa N-Karboximetil-L-alanil-L-prolin Kisméretű pH-elektródával felszerelt lombikba bemérünk 1,05 g L-alanil-L-prolint és 1,2 ml 4 mólos nátfium-hidroxid-oldatot, ezután pedig 0,53 g klórecetsav 1,2 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát. Ezután az így kapott reakcióelegy pH-ját 8—9-re beállítjuk, majd a reakcióelegyet 85 °C-ra melegítjük és az említett pH-tartományt 15 percen át tartjuk, szükséges esetben további mennyiségű nátrium-hidroxidot adagolva. Ezután 0,53 g klórecetsavat adagolunk, majd 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
