182902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású dipeptid származékok előállítására
1 182 902 2 lános képletű dipeptidet a G reakcióvázlatban ábrázolt módon egy alkalmas XI általános képletű a-halogénsawal (vagy észterrel vagy amiddal) vagy a-szulfoniloxisawal (vagy észterrel vagy amiddai) reagáltatunk bázikus körülmények között vízben vagy egy szerves oldószerben. A XI általános képletben tehát X klór-, bróm- vagy jódatomot vagy alkil-szulfoniloxi- vagy aril-szulfoniloxicsoportot jelent. Valamely I általános képletű benzilészter - amelyben R6 benziloxi- és R alkoxicsoportot jelent — reduktív hasításakor R helyén alkoxi- és R6 helyén hidroxilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületeket, míg R6 helyén alkoxi- és R helyén benziloxicsoportot hordozó I általános képletű benzilészterek reduktív hasításakor R helyén hidroxil- és R6 helyén alkoxicsoportot hordozó I általános képletű vegyületeket kaphatunk. A fentiekben ismertetett eljárásváltozatokban használt kiindulási anyagok a szakirodalomból ismertek, vagy ismert kiindulási anyagokból a szakirodalomból ismert módszerekkel állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületekben aszimmetrikusak azok a szénatomok, amelyekhez az R1, R3 és Rs helyettesítők kapcsolódnak. így az I általános képletű vegyületek diasztereoizomer formákban vagy ezek keverékeiként állíthatók elő. A fentiekben ismertetett előállítási módszerek végrehajthatók racemátokkal, enantiomerekkel vagy diasztereomerekkel mint kiindulási anyagokkal. Ha az előállítási eljárás eredményeképpen diasztereomer termékek képződnek, akkor ezek ismert módszerekkel, például hagyományos kromatografálási vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel szeparálhatók az egyes izomerekre. Általában az I általános képletű vegyületek XVI, XVII vagy XVIII általános képlettel jellemezhető aminosav-részei előnyösen S-konfígurációjúak. Az I általános képletű vegyületek sót képeznek a legkülönbözőbb szerves és szervetlen savakkal és bázisokkal. Az előállítható sók közé tartoznak ammonium-, alkálifém- (például az előnyösnek tartott nátrium- vagy kálium-) vagy alkáliföldfémsók (például kalcium- vagy magnéziumsók), továbbá szerves bázisokkal (például diciklohexil-aminnal vagy N-metil-D-glükaminnal) vagy aminosavakkal (például argininnel vagy lizinnel) alkotott sók. Előállíthatok szerves és szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metán-szulfonsawal, toluol-szulfonsavval, maleinsawal, fumársawal vagy kámfor-szulfonsawal alkotott savaddíciós sók. A nem-toxikus, fiziológiailag elfogadható sók előnyösek, bár a termékek elkülönítéséhez és tisztításához használhatunk más sókat is. A gyógyászatiig elfogadható sók hagyományos módszerekkel állíthatók elő, így például úgy, hogy a termék szabad savas vagy bázisos formáját egy vagy több ekvivalens alkalmas bázissal vagy savval reagáltatjuk egy olyan oldószerben vagy közegben, amelyben a só oldhatatlan, pedig egy, a sót oldani képes oldószerben, például vízben, majd az utóbbi típusú oldószerből a sót vákuumban végzett bepárlással, fagyasztásos szárítással vagy egy alkalmas ioncserélő gyantán végzett ioncseréléssel elkülönítjük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek inhibitálják az angiotenzint átalakító enzimet és így meggátolják az angiotenzin I dekapeptid angiotenzin Il-vé való átalakulását. Az utóbbi anyag a vérnyomást erőteljesen növelő hatású. így vérnyomáscsökkenés érhető el bioszintézisének gátlásakor, különösen olyan állatoknál és embereknél, amelyek magas vérnyomása az angiotenzin II hatásának a következménye. Továbbá az angiotenzint átalakító enzim lebontja a vérnyomást csökkentő hatású bradikinint. így tehát az angiotenzint átalakító enzimet inhibitáló anyagok csökkenthetik a vérnyomást azáltal is, hogy a bradikinin hatását potencírozzák. Bár ezeknek és más lehetséges mechanizmusoknak a viszonylagos fontossága még további tanulmányozásra szorul, az angiotenzint átalakító enzimet inhibitáló anyagok hatékony vérnyomáscsökkentők számos állat esetén, de klinikailag is hasznosíthatók renovaszkuláris, eszenciális vagy kóros magas vérnyomásban szenvedő embereknél [lásd például Cushman, D. W. és munkatársai: Biochemistry, 16. 5484 (1977)]. Az angiotenzint átalakító enzimet inhibitáló anyagok vizsgálata in vitro enzimgátlási módszerekkel végezhető, így például erre a célra hasznosítható módszert ismertetnek Piquilloud, Y., Reinharz, A. és Roth, M. [Biochem. Biophys. Acta, 206. 136 (1970], amely módszer lényege az, hogy a benziloxikarbonil-fenilalanil-hisztidil-leucin hidrolizálását mérik. In vivo kiértékelés végezhető például angiotenzin I dekapeptiddel kezelt, normál vérnyomású patkányokon Weeks, J. R. és Jones, J. A. módszerével [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 104. 646 (I960] vagy nagy mennyiségű reninnel kezelt patkányokon Koletsky, S. és munkatársai módszerével [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 125. 96(1967)]. így tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók magas vérnyomás csökkentésére emlősöknél, beleértve az embert is. Ezeket a vegyületeket a vérnyomáscsökkentésre való felhasználásukat megelőzően célszerűen önmagában ismert módon a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítményekké, például orális beadásra alkalmas tabletákká, kapszulákká vagy elixirekké, vagy pedig parenterális beadásra alkalmas steril oldatokká vagy szuszpenziókká alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a kezelendő állatnak vagy embernek szükséges esetben egy-egy alkalommal 5—500 mg mennyiségben beadva általában naponta több alkalommal adagoljuk, így naponta összesen mintegy 5-2000 mg nagyságú dózist hasznosítunk. Természetesen a dózis nagysága függeni fog olyan, az adott területen jártas szakemberek számára jól ismert tényezőktől, mint például a betegség súlyossága vagy a paciens súlya. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek beadhatók ismert diuretikumokkal és vérnyomáscsökkentőkkel kombinációkban is. Jellegzetes módon ezek olyan kombinációk, amelyekben az egyes hatóanyagok napi dózisa a minimálisan ajánlott klinikai dózis egyötöde és a maximálisan ajánlott dózis között változhat. Az utóbbi említett minimális és maximális dózisok ezeknek a vegyületeknek önmagukban végzett beadásakor alkalmazott dózisai. Ezeknek a kombinációknak az illusztrálása céljából közöljük, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható, klinikailag napi 15—200 mg dózistartományban hatásos valamelyik vérnyomáscsökkentő hatású vegyületet napi 3-200 mg mennyiségben használva hatékonyan kombinálhatjuk a következő ismert vérnyomáscsökkentőkkel és diuretikumokkal (mindegyiknél zárójelben megadjuk az alkalmazható napi dózist): 6-klór-3,4-dihidro-7-szulfamoil-2H-1,2,4 ,-benzotiadiazin-1,1-diöxid (15—200 mg), 6-klór-7-szulfamoil-2H-l,2,4-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
