182884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-1,3-benzodiazepin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai antipódjaik, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 884 2 rinti vegyületet kapjuk, 70-72 uC-on olvadó kristályos anyag formájában. Analíziseredmények a Ci4H10C1NO3 összegképlet alapján: Számított: C= 61,00 %; H = 3,66 %; N = 5,08 %; Talált: C= 60,96 %; H = 3,68 %; N = 5,15 %. 26. példa l-(4-Fluor-fenil)-2-(2-nitro-fenil)-etanon ((III) általános képletű vegyidet) 10 g o-nitro-fenil-ecetsav 29 ml fluor-benzollal készült elegyéhez szobahőmérsékleten 4,3 g tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 3,5 órán át 45 °C-on tartjuk. Az oldathoz lehűtés után, részletekben 8,1 galumíniumkloridot adunk. Az adagolás folyamán enyhén exoterm reakció játszódik le, és a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. Az elegyet körülbelül 1,5 órán át 45 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet tömény sósav és víz elegyébe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 5 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos nyersterméket 95 %-os etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, 80- 81 °C-on olvadó kristályos anyag formájában. Analíziseredmények a Ci4H10FNO3 összegképlet alapján: Számított: C = 64,86 %; H = 3,89 %; N = 5,40 %; Talált: C = 64,64 %; H = 3,94 %; N = 5,31 %. 27. példa l-(4-Metoxi-fenil)-2-(2-nitro-fenil)-etanon-oxim-acetát ((V) általános képletű vegyület) 15,0 g l-(4-metoxi-fenil)-2-(2-nitro-fenil)-etanonoxim és 30 ml kálium-hidroxid vízmentes piridinnel készült oldatához 15,0 ml ecetsav-anhidridet csepegtetünk. Az elegyet nedvesség kizárása mellett egy éjszakán át keveijük, majd 2 órán keresztül gőzfürdőn forraljuk. Ezután 300 ml jeges vízbe dekantáljuk az oldatot, és a kapott kétfázisú reakcióelegyet összesen 270 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist híg vizes ecetsav-oldattal (18 ml jégecet 200 ml vízben oldva), majd kétszer vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd betöményítjük. 21,0 g sárga olajat kapunk. Az olajat feloldjuk 125 ml éterben, majd 50-50 ml 5 %-os sósav-oldattal, vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, a megadott sorrendben. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. Homályos sárga olajos anyagot kapunk, amelyet abszolút etanollal azeotróp desztillációnak vetünk alá. Az elegyből egy éjszakán át, szobahőmérsékleten kis kristály rozetták válnak ki. Egy rozettát eltávolítunk, és oltókristályként használunk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 40 ml 95 %-os etanolban, lassan lehűljük, míg az olaj kezd elkülönülni, és beoltjuk az oltókristálylyal. A kristályos anyagot vákuum szűréssel összegyűjtjük, 95 %-os etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos anyag formájában, amelynek olvadáspontja 65-68,5 °C. Analíziseredmények a Ci7H]6N205 összegképlet alapján: Számított: C = 62,19 %; H = 4,91 %; Talált: C = 62,16 %; H = 4,85 %. 28. példa l-(3-Metoxi-fenil)-2-(2-nitro-fenil)-etanon-oxim ((IV) általános képletű vegyület) 46,0 g l-(4-metoxi-fenil)-2-(2-nitro-fenil)-etanon és 240 ml 95 %-os etanol szuszpenziójához keverés közben 22,6 g hidroxil-amin-hidroklorid, 46,3 g nátrium-acetáttrihidrát és 130 ml víz oldatát adjuk. A szuszpenziót keverés közben a visszafolyás hőmérsékletére melegítjük, majd hozzáadunk 180 ni 95 %-os etanolt. Az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Tiszta sárga színű oldatot kapunk. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az etanol feleslegét forgó bepárlón eltávolítjuk, és a maradékot körülbelül 1 liter vízzel hígítjuk. Olajos anyag válik ki, amely lassan kristályosodik. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, és egy éjszakán át, vákuumban 40 C-on szárítjuk. A terméket 100 ml 95 %-os etanolból átkristályosítva 106-110 °C-on olvadó kristályos anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyületnek felel meg. Analíziseredmények a Ci5Hi4Nj04 összegképlet alapján: Számított: C = 62,93 %; H = 4,93 %; Talált: C = 62,95 %; H = 4,93 %. 29. példa l-(4-Fluor-fenil)-2-(2-nitro-fenil)-etanon-oxim-acetát ((V) általános képletű vegyület) 72,7 g l-(4-Fluor-fenil)-2-(2-nitro-fenil)-etanon-oxim 175 ml piridinnel készült oldatához 70 ml ecetsav-anhidridet csepegtetünk. Az elegyet 1,5 órán át gőzfürdőn tartjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd sósavval enyhén megsavanyítjuk. A kivált anyagot kiszűrjük, szárítjuk és 95 %-os etanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, 74-75 °C-on olvadó kristályos anyag formájában. Analíziseredmények a C16H13FN204 összegképlet alapján: Számított. C = 60,76 %; H = 4,14 %; N = 8,86 %; Talált: C = 60,66 %í H = 4,13 %; N = 8,78 %. 30. példa l-(4-Fluor-fenil)-2-(2-nitro-fenil)-etanon-oxim ((IV) általános képletű vegyület) 6,62 g l-(4-fluor-fenil)-2-(2-nitro-fenil)-etanon 40 ml 95 %-os etanollal készült oldatához 3,55 g hidroxilamin-hidroklorid 10 ml vízzel, és 4,48 g nátrium acetát 10 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet visszafolyatás mellett 3 órán át forraljuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Az etanolt vákuumban eltávolítva a visszamaradó terméket éterrel extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 95 %-os etanol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
