182840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (szubsztituált- amino)-malonátok új acilezett származékai előállítására
1 182 840 2 A találmány tárgya eljárás (szubsztituált-amino)-malonátok (Ha) és/vagy (Ilb) általános képletű új acílezett származékai előállítására. A (Ha) és (Ilb) általános képletekben R aminok és amidok átmeneti megvédésére alkalmas védőcsoportként adott esetben egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy benzilcsoportot és Z 14 szénatomos alkil- előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. Az új vegyületek a thienamycinnek az eddig ismerteknél előnyösebben és jobb kitermeléssel előállítható közbenső termékei. A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 sz.NSZK-beli közrebocsátási irat). Kísérleteink során célul tűztük ki egy olyan szintézisét kidolgozását, mely megoldja az azetidinon-váz és az a-hidroxi-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítását. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy (I) általános képletű dialkil-[(szubszt.-amino)-malonát]-ot diketénnel (Ha) és/vagy (Ilb) általános képletű vegyületté acilezünk, majd az acilezett terméket ciklizáljuk, akkor közvetlenül a kívánt a-acetil-(N-szubszt)-azetidinon származékokat kapjuk. A találmány tárgya tehát eljárás az új (lia) és/vagy (Ilb) általános képletű vegyületek előállítására, — ebben a képletben R aminok és amidok átmeneti megvédésére alkalmas védőcsoportként adott esetben egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált fenil-vagy benzilcsoportot, és Z 1-4 szénatomos alkil, előnyösen metil-, vagy etilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R és Z jelentése a fenti - diketénnel reagáltatunk és a kapott, (lia) és/vagy (Ilb) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből kinyerjük. Az (I) általános képletben az R szubsztituens egy amino és amido-csoport átmeneti blokkolására alkalmas védőcsoport, főként benzil-, vagy szubsztituált benzilcsoport, célszerűen 4-metoxi-, 3,4-dimetoxi-, vagy 2,4-dimetoxi-benzilcsoport, vagy fenil- vagy 4-metoxi-fenilcsoport lehet. A legelőnyösebb kiindulási anyag az (I) képletű új dietil-[(2,4-dimetoxi-benzil-amino)-malonát], melynek előállításmódját az 1. példában, illetve az új dietil[(4-metoxi-fenil-amino)-malonát], melynek előállításmódját az 5. példában adjuk meg. Az R helyén benzil-csoportot tartalmazó (I) képletű vegyület ismert [P.J.LirJ.Org. Chem. 40(23) 3414 (1975)], az R helyén fenil-csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületet pedig R.BIank, [Bér. 31 1815 (1895)] ismertette. Az (I) általános képletű vegyületet diketénnel szerves oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Szerves oldószerként indifferens oldószert, mint amilyen például a tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy szobahőmérsékleten folyékony telített alifás karbonsavakat, mint amilyen például a hangyasav, ecetsav, propionsav stb. alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen 60 °C feletti hőmérsékleten, esetenként a reakcióelegy fonáshőmérsékletén hajtjuk végre. A reakcióban (Ha) és/vagy (Ilb) általános képletű vegyület(ek)et kapunk. A leírásban megadott példákban a 1H-NMR felvétel körülményei között (CDCl3-ban) a (Ha) képletnek megfelelő forma mutatható ki. Az R helyén 2,4-dimetoxi-benzil-csoportot tartalmazó vegyület esetében azonban 5 %-nál kisebb mennyiségben a (Ilb) képletnek megfelelő tautomer forma is észlelhető. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 50 g (0,30 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet 34,4 ml (33,6 g; 0,31 mól) benzilaminnal 300 ml vízmentes toluolban 1 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 8 órán át forralunk, miközben a keletkező vizet vízleválasztó feltéttel folyamatosan eltávolítjuk. Ezután a toluolt ledesztilláljuk. A kapott olajat 120 ml dioxánban oldjuk és külső jeges vizes hűtés és keverés közben 3,2 g, majd 2 órás keverés után újabb 3,2 g nátrium [tetrahidrido-borát(III)]-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 napig állni hagyjuk, majd 400 ml vízzel hígítjuk, a kivált olajat éterrel kirázzuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet a felére bepároljuk. Ezután lassan, jeges-vizes hűtés közben hidrogén-kloridot tartalmazó etanolt csepegtetünk az éteres oldathoz. Kitermelés: 59 g (67 %) benzil-(2,4-dimetoxi benzil )-amin-hidroklorid. Op.: 156-157 °C (etil-acetát) Elemanalízis a C16H2oC1N02 (293,78) összegképletre: számított %: C 65,41 ; H6.86; Cl 12,07; N4,77; talált %: C 65,63; H 7,30; Cl 11,69; N 4,72. b) Az la) példa szerint előállított termékből a bázist szabaddá tesszük, majd a kapott 175 g (0,68 mól) benzil-(2,4-dimetoxi-benzil)-amint 89,6 g (0,38 mól; 64 ml) dietil-bróm-malonáttal szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakcióelegy besűrűsödik. Ekkor a beszilárdult keveréket kb. 1 liter éterrel eldörzsöljük, a kivált kristályos anyagot szűrjük. (így a kiindulási amin feleslege hidrobromid formájában kb. 95 %-os termeléssel visszanyerhető ) A szűrletet bepároljuk, a maradék olajat etanollal eldörzsöljük. Kitermelés: 114,5 g (81 %) dietil[N-benzil-N-(2,4 di metoxi-benzil)-amino-malonát ] Op.: 62-63 °C (etanol) Elemanalízis a C23H29NO6 (415,47) összegképletre: számított %: C 66,49; H 7,04; N 3,37; talált %: C 66,58; H 7,09; N 3,43. IR(KBr): 1750/1725 cm'1, d c) 61,7 g (0,149 mól) az lb) példa szerint előállított dietil-[N-benzil-N-(2,4-dimetoxi-benzil)-amino-malonát]-ot kb. 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 47.1 g (97 %) (I) általános képletnek megfelelő dietil-[(2,4-dimetoxi-benzil-amino)-malonát]; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk. HCl-só: Op.: 122- 124 °C (EtOAc) Elemanalízis a Ci6H24C1N06 (361,82) összegképletre: számított %: C 53,11; H6,69; Cl 9,80; N3,87; talált %: C 52,51; H6,77; Cl 10,30; N4,09. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
