182818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxiamino-eburnán származékok előállítására
1 182 818 2 A találmány tárgya eljárás új V általános képletű oxiamino-ebumán-származékok 14-epimer elegyének — amely képletben Rí és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, R3 jelentése halogénatommal szubsztituált fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport —, illetve savaddíciós sóinak előállítására oly módon, hogy valamely IV általános képletű oxiamirio-E-homo-eburnán-származékot — amely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadottal egyező — alkálifém hozzáadásával valamilyen Rí—OH általános képletű alkohollal — amely képletben Rí jelentése az V általános képletnél fent megadottal egyező — reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott V általános képletű oxiamino-ebumán 14-epimer elegyet — amely képletben Rt és R2 és R3 jelentése a fenti — savaddíciós sóvá alakítjuk. Az V általános képletű vegyületek újak, amelyeknek különös jelentősége az, hogy ezekből kiindulva egy reakciólépésben a gyógyászatilag igen jelentős, értágító hatással rendelkező apovinkaminsav-észterszármazékokhoz jutunk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott új IV általános képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy a megfelelő racém vagy optikailag aktív dioxo-E-homo-ebumánt egy hidroxilamin-származékkal vagy ennek sójával reagáltatjuk. Az eljárás részletesebben párhuzamosan benyújtott szabadalmi bejelentésünkben került ismertetésre. A találmány szerinti eljárásban a IV általános képletű vegyület és az Rí—OH általános képletű vegyület — ahol Rí jelentése a fenti — reakcióját valamilyen alkalikus szer jelenlétében hajtjuk végre, a kapott új V általános képletű vegyületet — ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott — a reakcióelegyből jól elkülöníthetjük és azonosíthatjuk. Ebben az esetben célszerűen úgy járhatunk el, hogy a fémből és a fölöslegben levő Rí—OH általános képletű alkoholból alkoholos fémalkoholátoldatot készítünk és ebben oldjuk a IV általános képletű vegyületet. A reakciót célszerűen nedvesség kizárása mellett 1/2—3 órás forralással hajthatjuk végre. Az eljárás folyamán az új V általános képletű oxiamino-ebumán vegyületeket 14-epimer elegy formájában kapjuk. Kívánt esetben ezt az oxiamino-eburnán 14-epimer elegyet savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással jól azonosítható formában állítjuk elő az új V általános képletű oxiamino-ebumán vegyületeket, amelyet az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a tömegspektrumértékek egyértelműen bizonyítanak. A találmány szerinti eljárást részletesebben az alábbi kiviteli példák szemléltetik, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (+) - 3(S), 17(S) -14-oxo - 15-(p- klórbenzil-oxiamino)-E-homo-eburnán 0,33 g (1,02 mmól) (+)-3(S),17(S)-14,15-dioxo-E-homo-eburnán (lásd RI-690) 1,6 ml abszolút piridinnel készített oldatához 0,33 g (1,7 mmól) 0-(p-klórbenzil)-hidroxilamin sósavas sót adunk és a reakcióelegyet vízfürdőn 2 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a párlási maradékot vízzel mossuk, szárítjuk. így 0,40 g cím szerinti vegyületet állítunk elő, melyet tisztítás nélkül vihetünk tovább a következő reakcióba. Kitermelés: 84,5 %. Amennyiben a Z,E-geometriai izomereket el akarjuk választani, a fenti 0,40 g anyagot 3 ml metanolból átkristályosítjuk. így 0,22 g egységes, KG-G lapon benzol-metanol 14:3 arányú oldószerelegyben futtatva nagyobb Rf értékű izomert kapunk. Olvadáspont: 136—137 °C (metanolból). Infravörös spektmm (káliumbromid) : 1695 (laktám CO), 1590 cm"1 (aromás). Tömegspektrum (m/e %): 461 (M', 40). M D = +151° (c = 1, diklórmetán). A metanolos anyalúgot preparatív rétegkromatográfia segítségével tisztítjuk (KG-Pf254*a66, benzol-metanol 14:3 arányú elegye), amikor is további 60 mg nagyobb Rf értékű izomert (összes kitermelés 0,28 g) és 35 mg kisebb Rf értékű izomert állítunk elő. Olvadáspont: 177 °C (éterből). Infravörös spektrum (káliumbromid): 1685 (laktám CO), 1585 cm"1 (aromás). Tömegspektrum: (m/e %): 461 (M+, 40). 2. példa 3(S),14(S),17(S) -14-etoxikarbonil-14- (p-klórbenzil -oxiamino)-eburnán és 3(S),14(R),17(S)-14- -etoxikarbonil-14-(p-klórbenzil-oxiamino)-ebumán 0,20 g (0,43 mmól) 1. példa szerint előállított (+) - 3(S),17(S) - 14 - oxo -15 - (p - klórbenzil - oxi - amino)-E-homo-ebumánt 20 mg fém nátrium és 4 ml abszolút etanol oldatában oldunk, majd a reakcióelegyet vízfürdőn a nedvesség kizárása mellett (kalciumkloridos cső) 1,5 órán át forraljuk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfia segítségével követhetjük (KG-G, benzol-metanol 14:2, a kiindulási anyag Rf-értéke nagyobb, mint a végtermék Rfértéke). A reakció lezajlása után az elegyhez néhány csepp jégecetet adunk, így a pH-értéket 6-ra állítjuk, és az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékhoz vizet adunk, az oldatot 5 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal pH: 8 értékre lúgosítjuk és háromszor 5 ml diklórmetánnal az oldatot ismételten kirázzuk. A diklórmetános oldatot szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletből az oldószert bepárlással eltávolítjuk. így 0,20 g cím szerinti vegyületet állítunk elő olaj formájában. A 0,20 g anyagot 1 ml etanolban oldjuk és az oldat pH-ját sósavas etanollal 5-re állítjuk, majd az oldathoz 1,0 ml étert adunk és a kivált cím szerinti 14-epimer elegy sósavas sóját szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. így 0,17 g cím szerinti epimer-keverék hidrogénkloridot állítunk elő. Kitermelés: 76 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
