182801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált aziridin-2-karbonsav-származékok előállítására
1 182 80 2 400, etilénglikol-monoetiléter, etanol vizes oldatait, valamint a hatóanyag Miglyol 812 semleges olajjal készült oldatát alkalmazzuk. Az utóbbi segédanyagot csak intramuscularis alkalmazásnál kell használni. A készítményeket úgy kell összeállítani, hogy a pH-érték, pufferkapacitás, bázicitás-egyenérték ne nagyon térjen el a fiziológiás értékektől. Az injekciós készítmények autoklávban 20 percig 121 °C-on végzett sterilizálást kémiai változások nélkül elviselnek, 2-Ciano-l-metoxi-aziridin Polietilénglikol 400 Víz Etilénglikol-monoetiléter Miglyol 812 semleges olaj Etanol 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg 1 g 3 g 3 g 4 g Az oldószereket a hatóanyaggal együtt egy edényben összekeverjük. Az így kapott oldatot Fibrafix AF szűrőlapokon sterilre szűrjük. Az első 15 litert előszűrletnek tekintjük, és visszaöntjük a főtömeghez. A membránszűrést közvetlenül a töltőgépen 0,2 /am pórusú Sartorius membránszűrőn végezzük. Végül az oldatot 5 ml-es ampullákba töltjük. Az oldatot 121 °C-on 20 percig stefilézzük autoklávban. C. példa. Lágy zselatinkapszulák A hatóanyag szerves vegyületekben, például Miglyol 812-ben (30 szénatomos lánchosszúságú telített zsírsavak trigliceridje), etanol/víz elegyekben, polietilénglikol 400 vizes oldataiban vagy etiléngjikol-monoetiléter/víz elegyekben oldható, és ilyen oldatokban lágy zselatinkapszulákká feldolgozható. A hatóanyag viaszszal, szójaolajjal, lecitinnel és hidrogénezett zsírokkal is feldolgozható klasszikus lágy zselatin receptúra szerint. 2-Ciano-l-metoxiaziridin 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg Méhviasz 20 mg Hidrogénezett szójaolaj 140 mg Szójalecitin 70 mg Polietilénglikol 400 210 mg 180 mg Miglyol 812 100 mg 100 mg 200 mg 35 mg Etilénglikolmonoetiléter 210 mg 50 mg Etil-acetát 43 mg 85 mg A hatóanyagot a fenti segédanyagok megfelelő menynyiségeivel összekeverjük, és egy speciális gépen különböző nagyságú és különböző adagolásé lágy zselatin kapszulákká feldolgozzuk. D. példa. Cseppek és oldatok 2-Ciano-lmetoxi-aziridin 2,5 ml Polictilén-2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml glikol 400 -9,5 ml 10,5 ml 7,5 ml-Etil-acetát -8,0 ml 5,0 ml-2,5 ml Etilénglikolmonoetiléter 12,0 ml 9,0 ml 3,0 ml Miglyol 812 5,5 ml-2,0 ml 1,0 ml 12,0 ml 5 2-Ciano-lmetoxiaziridin 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml 2,5 ml Polietilénglikol 400 7,5 ml _ _ 12,0 ml _ 10 Etil-acetát-43,0 ml Etilénglikolmonoetiléter 3,0 ml 2,0 ml 52,0 ml Miglyol 812--154,0 ml-80,0 ml 15 Víz 7,0 ml 134,0 ml _ 143,0 ml _ A hatóanyagot a fent nevezett segédanyagok megfelelő mennyiségeivel összekeverjük. Az elegyet Fibrafix AF szűrőlapokon sterilre szűrjük, valamint 0,2 /mr pó- 20 rusú membránszűrőn megszűrjük. Az oldatot 20 ml-es cseppentő üvegekbe illetve 200 ml-es folyadéküvegekbe töltjük. 25 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű N-szubsztituált aziridin-2-karbonsav-származékok — a képletben X jelentése karboxilcsoport, cianocsoport, 2—5 szén- 30 atomos alkoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport, R jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, tetrahidropiranilcsoport, 1—6 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesí- 35 tett 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, 7—11 szénatomos fenil-alkil-csoport, amely adott esetben 1 vagy 2 halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy cianocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vagy 1—4 40 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve, 7-11 szénatomos fenoxi-alkil-csoport, piridilmetilcsoport vagy 2-ciano-aziridinil-oxietil-csoport és R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 45 azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése karbamoilvagy alkoxi-karbonil-csoport, és Rí jelentése hidrogénatom, akkor R jelentése metil-, etil-, izopropil- vagy benzilcsoporttól eltérő-, valamint az X helyén karboxilcsoportot tartalmazó 50 vegyületek farmakológiailag elviselhető sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű vegyületet — ahol Rí és X jelentése a fenti; Hal! és Hal2 jelentése klóratom vagy brómatom; 55 L jelentése hidrogénatom; emellett Hali és L együtt egy vegyértékvonalat is jelenthet - egy III általános képletű hidroxil-amin-származékkal - ahol R jelentése a fenti — 60 reagáltatunk; vagy b) egy IVa vagy IVb általános képletű vegyületet, illetve ennek sóját — ahol Rj, R és X jelentése a fenti; és M jelentése klóratom, brómatom, hidroxilcsoport vagy 65 egy könnyen eliminálható csoport, előnyösen mezil-8
