182781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lokálisan alkalmazható, szabályozott oldódási sebességű, stabilizált, prosztaglandin tartalmazó tabletták előállítására

182.781

Nőgyógyászat 1 területen lokális alkalmazási formaként a hüvelytablettákat és a lágy /semi solid/ gyógyszerformákat régóta alkalmazzák. Az ilyen formákká kiszerelt prosstaglandin készítmények azonban az anatómiai és élettani viszonyok miatt a nőgyógyászatban kevéssé használhatók és a terápiás siker érdekében ugyancsak jelentős túladagolásra van szükség. Emellett a kezelési eljárás az ilyen gyógysze r for mákkal sok bizonytalanságot rejt magában. ' -Előnyös alkalmazási forma lenne a cervikális /cervixbe vagy cervixre helyezhető/ tabletta, amely a kezelés helyén egyenletesen adná le a hatóanyag-tartalmát. Ilyen tabletták azonban az eddig ismert eljárásokkal a prosztaglandinokból nem voltak készíthetők. Az ilyen készítmények előállításának fő akadályát a proaztaglandinok közismert instabilitása képezi. A szokásos tablettázasi eljárásokkal készített cervikális tabletták levegőn tárolva gyorsan elvesztik hatóanyag-tartalmukat, miként azt az 1. táblázat mutatja. A tabletta összetétele: 2,5 mg PGP^x* 24,5 mg laktóz, 1 mg sztearin.

1. táblázat

Tárolási hőmérséklet öC-ban

0

50

40

50

60

Hatóanyag tartalom 50 nap múlva

100 %

90,5 %

85,7 %

67,0 %

57,2 %

Hasonlóan instabil a laktóz helyett mannltot, -vagy szorbitot, és a sztearin helyett folyékony paraffint tartalmazó tabletta is.

Ismeretes /171 997 ljaz. magyar szabadalmi leírás/, hogy alkálifém-acetát adagolásával a prosztaglandin-tartalmau injekciós készítmények /lényegében véve vizes oldatok/ stabilitása nagy mértékben megnövelhető. Ez a módszer azonban a prosztaglandin-tartalmu tabletták előállításánál nem növelte a stabilitást.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy cervikális, cervixben vagy cervixen történő alkalmazásra alkalmas, stabilis tablettákat kapunk, ha a tablettázandó keverékhez olyan puffer hatású anyagot adunk, amely a levegő nedvessége hatására enyhén savas /mintegy 5 és 7 közötti/ gH-t biztosit a tabletta felületén képződő molekuláris méretű folyadékfilmben. Ilyen pufferként különösen a citromsav/citrát, borkősav /tartarát, tejsav/ laktát, és a dihidrogén-foszfát/hidrogén-foszfát rendszerek bizonyultak alkalmasnak. A tabletták töltőanyagként cukrokat, cukoralkoholokat, Így laktózt, mannltot, valamint formulázási segédanyagokat tartalmazhatnak. A formulázási segédanyagként alkalmazott sztearinsav és alkáliföldfém-sztearát arányával a tabletták hatóanyagleadási sebességét lehet befolyásolni, mig az egyéb formulázási segédanyagok a granulálást, illetve a granulátumok feldolgozását segítik elő. Ilyen formulázási* segédanyagokként megemlítjük a polivinilalkoholt, a polivinil-pirrolidont és a çolivinil^polipirrolidont. A formulázási segédanyagok befolyásolják a tablettáig szétesését is.

3