182778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(n-alkil-karbamoiloxi)-L- prolin előállítására
182.778 A találmány tárgya eljáráa az I általános képletü uj 4- -/N-alkil-karbamoiloxi/-L-prolln előállítására; a képletben Rp kevés azénatomos alkilcsoportot jelent. A gyűrűben hldroxilesöpörttál szubsztituált prolin előállítását ea gyógyáazatilag hatásos származékait a 4.046.889 és 4.105*776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. Az I általános képletü 4-/N-alkil-karbamoiloxi/-L-prolin elsősorban értékes kiindulásig illetve közbülső vegyület például vérnyomást csökkentő hatású, N-alkil-karbamoil-oxi-csoporttal szubsztituált merkaptoacil-hidfoxi-L-prolin-származékok előállitásához;a találmány szerinti vegyületet megfelelő alkanolltio-proplonsav-származékkal reagáltatva kapjuk a kívánt gyógyáazatilag hatásos vegyületet. Az R-, jelű kevés azénatomos alkilcsoport 1-4 szénatomos lehet, például metil-, etil-, propil-, izópropil-, butil-, izobutíl-, terc-butilcsoportot képviselhet, előnyösen metilvagy etilcsoport. Az I általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletü vegyületről - ebben a képletben Rp a fenti jelentésű, és R védŐC3oportot jelent - a védőcsoportot lehasitjuk. Az R védőcsoport a peptidkémiában szokásosan használt nitrogén-védőcsoport, például benziloxi-karbonil-, acetil- vagy p-toluolszulfonil-csoport, előnyösen benziloxi-karbonil-csoport. A védőcsoport lehaaitását szokásos módon végezzük, célszerű a katalizátor, például palládiumos szén jelenlétében való hidrogénez és. Az I általános képletben a karbamoiloxi-csoport ciszés/vagy transz-helyzetű lehet, ennélfogva a találmány felöleli a cisz- és transz-izomerek, valamint a racém elegy előállítását is. A aztereoizomerek előállítására megfejelő sztereoizomer kiindulási anyagot alkalmazhatunk, va^y racém kiindulási ányag esetén a kapott racém elegyet aztereoizomerjeikre szétválaszthatjuk, például kr ómat ograf álás sál, frakcionált átkristályositással, atb. A kiindulási vegyület ként használt II általános képletü védett prolin-származek előállítására a 4.046.889 és. 4.105.776 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert III képletü 4-hidroxi-prolinból indulunk ki. Ezt a vegyületet a nitrogénatomon védjük, például a J. Am. Chem. Soc. 79; 189 /1957/ közleményben leirt módon, majd a kapott IV általános képletü vegyületet - R védőcaoport - például diazo-alkánnal. Így diazo-metánnal reagáltatva például a J. Am. Chem. Soc. 79# 191 /1957/ közleményben leirt módon a megfelelő V általános képletü alkilésztert kapjuk - ebben a képletben Rp kevés szénatomos alkilcsoport és R a fenti jelentésű -. Az V általános képletü vegyületet egy Rp-NCO általános képletü lzocianáttal - Rp a fenti jelentésű - közömbös oldószer, például benzol jelenlétében reagáltatva kapjuk a VI általános képletü védett karbamoiloxi-L-prolin vegyületet - Rp, Ro 6a R a fenti jelentésű -. A clsz-izomer előállításához katalitikus mennyiségű bázis, például piridin vagy trietilamin jelenlétében dolgozunk. A VI általanoá képletü vegyület előállítható az V általános képletü vegyület is foszgen reagáltatásával és az igy kapott VII általános képletü vegyületnek egy R-^-NHg általános 2
