182760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új spartein származék előállítására
182.760 zető dimerizálás protik.ua oldós:serben valamely proton-donor jelenlétében /pl. vis és hidrogén-halogenid elegyeben/ ia elvégezhető, oldószerként előnyösen egy proton-donor és aprotikua oldószer elegyét alkalmazhatjuk. A proton-donor mennyisége a folyékony fázis össztérfogatára számítva 0,5-50 térfogat 7, előnyösen 1-30^tórí ogat 7o. Amennyiben x)Jcoton-donor ként valamely savat használunk, erre a célra előnyösen valamely szerves savat, különösen előnyösen ecetsavat vagy trifluorecetsavat alkalmazhat unk. Az alkálifémmel történő reakcióhoz előnyösen finomeloszlás u alkálifémet - különösen finomeloszlásu nátriumot - alkalmazhatunk. A bázikus 17sjl/’S-biss-sparteinnek a reakcióelegyből való izolálását és tisztítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a 17S,17’S-bisz-sparteint a lúgos közegből extraháljuk és a nyersterméket kroraatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. k bázikus 17s ,17’S-bisz-sparteint savakkal történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóivá alakíthatjuk. A sók közül pl. a halogenideket - különösen a klór időt - vagy a fumarátot, naftalin-szulfonátot, szulfátot, foszfátot, citrátot, maleinátot, tartarátot említjük meg. A találmányunk szerinti eljárással előállított sók vizes oldatban vaçy szilárd állapotban egyaránt stabilak és tárolhatók és szokásos gyógyászati hordoz0- és/vagy segédanyagokkal történő összekeveréssel gyógyászati készítményekké alakíthatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható uj 17S, 17’S-bisz-spartein a sparteinnél és az ismert 17-alkil-sparteineknél kedvezőbb farmakológiai - különösen anti-aritmiás - hatással rendelkezik. Az uj dimer spartein-származék már lényegesen kisebb dózisban is hasonló mértékben befolyásolja a funkcionális refrakciós időt, ugyanakkor toxieitása az ismert spartein-származékokéhoz hasonló ill. csekélyebb. A találmányunk szerinti eljárással előállítható uj vegyület orális adagolás e~ setében még 3 óra után is jó antiarrhitmiás hatást mutat. Ezzel szemben az ismert spartein-szármáz ékok esetében ilyen körülmények között már semmilyen hatás nem mutatható ki. A találmányunk szerinti eljárással előállítható uj vegyületnek a sparteinnel és ismert 17-alkil-spartein-származekokkal szemben mutatott többlethatását az I. táblázat adatai támasztják alá. A táblázat az alábbi tesztek adatait tartalmazza: Az akut toxieitást NMRI-törzsbe tairtozó himegereken /testsúly 18-22 g/ orális adagolás mellett határozzuk meg. LDcq értéknek ,//umól/kg/. azt a dózist tekintjük, melynek hatására a beadástól számitott 7 napon a kísérleti állatok 50 %-a elpusztul. Az LDTM értéket probit-analizissal /E. Cavalli-Sforza, Grundbegriffe der Biometrie, insbesondere der statistischen Methoden bei der Wertbemessung biologisch wirksamer Substanzen. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart /1964■/J számítjuk ki. A tesztvegyületnek akonitinnel infudált him Wistar-patkanyokra kifejtett hatását /testsúly 280-350 g/ Raschak módszerével határozzuk meg /Raschak M.: Arzneimittelforschung /Drug Res./ 25 /4/ A975/ 639-641 _7. A táblázatban azt a yumól/kg-tan kifejezett hatékony dózist adjuk meg, mely az akonitinnel kiváltott aritmia fellépését a hatóanyagmentes hordozóanyaggal kezelt kontrolihoz vi-3
