182755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-merkapto-2-alkil-propionel)-L-prolin előállítására
182.755 A találmány tárgya aj eljárás az I általános Icépletü 1- -/3-merkapto-2-alkil-propionil/~L-prolin előállítására. Az I általános képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, propll-, izopropil-, batil-, terc-butil-, Izobutil-, szek-butilcsoport lehet. Az I általános képletü vegyület és előállítása a 4^105 776 száma amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. A leírásban közölt eljárás szerint L-prolint vagy valamelyik észterét 2-merkapto-2-metil-propionsavval vagy valamilyen reakcióképes származékával, például észterével acilezik. Ha az L-prolin valamelyik észtéi ét alkalmazzák kiindulási anyagként, akkor az észtercsoportot egy újabb műveletben még el kell távolítani. Szabad sav használata esetén a reagáltatást aktiváló szer, például diclklohexil-karbodiimid jelenlétében végzik. A vegyület előállítására több műveletből álló, közvetett acilezési módszereket is ismertetnek. Megállapítottuk, hogy az I általános képletü l-/5-merkapto-2-alkil-propionil/-L-prolin egy műveletben, egyszerű módon előállítható egy uj kiindulási vegyületből, a II általános képletü hexahidro-4-alkil-líI,5H-pirrolo/2,l-c7/I,47 tiazepin-1,5-dionból - R 1-4 szénatomos alkilcaoport“-“hiclrolizissel. Az eljárás a 2-alkilcsoportra sztereoszelektiv, és nincs szükség védett köztitermékek alkalmazására. A hidrolizist szerves oldószer, például dlmetil-formamid jelenlétében, előnyösen közömbös gázatmoszférában, például argon vagy nitrogén alatt bázissal, például alkálifem-hidroxiddal, igy nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, illetve vizes oldatával végezzük. A hidrolizist előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A találmány felöleli a megfelelő Izomerek előállítását is. A kiindulási anyagként használt II általános képletü" hexahidro-4-alkil-lII,5H-pirrolo/2,l-c7 /I?47 tiazepin-l,5-di-ont úgy állíthatjuk elő, hogy megfelelő védett 2-pirrolidln-karbotiosavat alkil-arilsavval addicionálunk, majd adott esetben a védőcsoport eltávolítása után a kapott vegyületet ciklizáljuk, például ciklizáló reagens jelenlétében /Peptide Synthesis, 190. oldal /John Wile^ and Sons, 197^7- A 2-piroliűin-karbotiosav például megfelelő aminosav vegyes anhidridjének nátrium-hidrogénszulfiddal való reagáltatasával állítható elő. Az I általános képletü ve^yületek magas vérnyomás csökkentésére alkalmazhatók, mivel gátolják az angiotënzin I átalakulását an^iotenzin Il-vé, ami a magas vérnyomás egyik kiváltó oka. Az I altalános képletü vegyületek feldolgozhatok a szokásos gyógyszerkészítményekké. A találmány szerinti eljárást a következő példában részletesen ismertetjük. Példa /S,S/-l-/3-Merkapto-2-metil-propionil/-L-prolin 2 g /4S, 9aS/~h.exahidro-4-metil-lH,5H-pirrolo/2,l-c7 /I,47 tlazepln-l,5-dion /olvadáspontja 105-104°C/ 10Ü ml 3imeíil-formamiddal készült oldatához 20 ml n nátrium-hidroxid ol-2
