182751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kardenolid-bisz-digitoxozid-származékok előállítására
182.751 form és metanol 100 ml mennyiségű elegyében oldunk, az oldatot 260 ml aceton /vízmentes/, 20 ml 2,2-dimetoxi-propán és 80 mg p-toluol-szulfonsav hozzáadása után 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 4:1 arányú széntetraklor id/kloroform 400 ml mennyiségű elegyében oldjuk, majd 100 mg aluminium-oxldon /Merck, Brockmann szerint / frakcionáljuk. A bepárolt széntetraklorid/ kloroform-frakcióból, éterből végzett kristályosítás után 6,1 g 9’»lO’-izopropilidén-digitoxigenln-bisz-digitoxozidot kapunk. 6,0 g 9*» lO’-izopropilidén-digitoxigenin-bisz-digitoxozidot 45 ml dimetll-acetamidban oldunk, majd 21 g bárium-hidroxid /Ba/OH/o • 8 Ho07 és 13 ml dimetií-szulfát hozzáadása után az 5. példában ismertetettek szerint reagáltatjuk, és feldolgozzuk. A nyersterméket /6,1 g/ az izopropilidén-csoport lehasitáaára 1:1 arányú jégecet/viz 360 ml mennyiségű elegyében oldjuk, 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 1,5 liter vízzel higitjuk, kloroformmal kirázzuk és vákuumban bepároljuk, A nyers 3’-metil-digitoxigenin-bisz-digitoxozidot clklohexán/etilacetát 3:1 arányú elegyével cellulóz-oszlopon /amely formamiddal impregnált/ tisztítjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból etil-acetátból végzett kristályosítás után 1,1 g 3’-metll-digltoxigenin-bisz-digitoxozidot kapunk. Olvadáspont: 228-233°C Ej)• 1 »17• 8» példa 3’, 9*-Dimetil-digitoxigenin-bi'sz-digitoxozid 5 g 15*» 16’-izopropilidén-digitoxint 37 ml dimetil-acet amidban oldunk, majd hozzáadunk 17 g bárium-hidroxidot /Ba/OiU . 8 HpO/ és 11 ml dimetll-szulfátot, szobahőmérsékleten"l,5 órán keresztül keverjük és az 5* példában ismertetett módon feldolgozzuk. A nyersterméket /3»4 g/ az izopropilidéncsoport lehasitására 1:1 arányú jégecet/viz 210 ml mennyiségű elegyében oldjuk, 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 750 ml vizzel higitjuk, kloroformmal kirázzuk és vákuumban beparoljuk. A nyers 3*,9,-dimetil-digitoxint ciklohexán/etil-acetát 1:1 arányú elegyével cellulózoszlopon /amely formamiddal impreg nált/ tisztítjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból 700 mg tiszta 3*, 9,~dimetil-digitoxint kapunk. A véghelyzetü digitoxoz lehasitására 3»7 ml kloroform és 11 ml metanol elegyében oldjuk, keverés közben szobahőmérsékleten. 30 perc alatt 2,7 ml 10 %-os*vizes nátrium-perjódát caeppenkent adagolt oldatával elegyítjük, 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és szűrjük. Ezután vizzel higitjuk, kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázisokat vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban be pár óljuk. A nyersterméket 15 ml 95 %-os metanolban oldjuk, hozzáadunk 75 mg nátrium-bór-hidridet, 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázisokat vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot /0.6 g/ 15 ml metanolban oldjuk, 2,7 ml 0,05n sósav-oldattal 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Ezt követően 15 ml vizzel higitjuk, kloroformmal kirázzuk, a 8
