182746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklint és 15-metil- és 16,16-dimetil származékait tartalmazó stabilizált gyógyászati készítmények előállítására
182.748 előtt; a .-Ivánt dózis beállítása céljából. így például egy 0,5 mg hatóanyagot tartalmazó liofilizált készítményt 11,5 pH-értéken 50 vagy 500 ml vizes dextróz-oldattal vagy vizes konyhasóoldattal. hígíthatunk fel. A higitószer pH-értékét úgy kell megválasztani, hogy a kapott hígított oldat pH-ja 10,0 - 10,5 legyen. Az eddigieket összefoglalva a találmány olyan eljárásra vonatkozik, amelynek segítségével egy prosztacikllnt, 15-metil-prosztaciklint. 16?16-dimetil-prosztacikllnt vagy e vegyületek valamely 3óját es fo kiegyenlítő savként egy aminosavat tartalmazó, legalább 9 joH-értékü gyógyászatilag elfogadható pufferolt oldatot lehet előállítani. Az előállítás maga úgy történik, hogy a komponenseket alkalmas oldószer segítségével oldatba visszük. Az előállított pufferolt oldat szokásos eljárásokkal fagyasztással szárítható es például injekciós vagy Infúziós célra használható fel. Az injekciós vagy infúziós felhasználáshoz a fagyasztással szárított anyagot alkalmas oldószerben fel kell oldani, vagy fel kell olvasztani. Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni. 1. Példa 0,2 illetve 0,4 mg/ml prosztacikllnt és 50 mg/ml mannitolt tartalmazó steril oldatokat készítettünk a következő pufferek felhasználásával: glicin, organin, valin, alanin, karbonát és trisz. A pufferekben az egyes komponensek koncentrációja a következő volt: Aminosav puffer: Karbonát puffer: Trisz puffer: Valamennyi oldat 5-5 ml-nvi mennyiségét fiolákba töltjük és fagyasztással száritjuk? -40°C-on, vákuumban me^fagyasztva, majd az első szárítási lépest 0°C-on, a második szaritási lépést 20°C-on végrehajtva. A fiolákat nitrogén atmoszférában forrasztottuk le. A liofilizált terméket ezután gyorsított tárolási próbának vetettük alá az I. táblázatban megadott hőmérsékleten. A táblázatban feltüntetett tárolási idők után nagynyomású folyadék kromatográfiás /HFLG/ utón megvizsgáltuk a vizsgált termék prosztaciklin-tartalmát. A nagynyomású folyadék kromatográfiás vizsgálatot 10 ml 0,025 %-os vizes tetrametil-ammóniumhidroxid oldat segítségével eredeti állapotába viszszahozott terméken hajtottuk végre. A vizsgálathoz felhasznált oszlop 25 cm x 4,2 m belső átmérőjű, rozsdamentes acélból készült oszlop volt, amelyet laboratóriumban előállított Partis il ODS anyaggal töltöttünk meg Webber és McKerrel: J. Chromatog., 122, 243 /1976/ módszerével, az anyagot széntetrakloridban iszapolva. Az oszlop megtöltésére használt anyagot közelebbről a következőképpen állítottuk elő. 3.0 g 10 /um-es szilikagél /Partisii/ anyagot 80°C-on 250 ml-es gömblombikban 2,5 órán át szá-0,025 mól aminosav, 0,025 mól nátrium-klorid és annyi nátrium-hidroxid, hogy a pH 10,5 legyen. 448 mg/liter nátrium-hidrogénkarbonát és 1614 mg/liter nátrium-karbonát 6054 mg/liter trisz bázis és 2,5 ml 0,1 n nátrium-hidroxid/liter 6
