182717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-hidroxialkil-1-piperazinil) -2,4,6-cikloheptatrién-1-on-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182.717 Például a /III/ általános képletü vegyületek előállításának e-, gyik alkalmas módja, ha a /IV/ kéçletü piperazin egyik nitrogénjét amino-védőcsoporttal, például benzil-, forrni!-. terc-butoxi-karbonil- vagy hasonló csoporttal látjuk el. Azután az /!/ képletü csoportot beviszik ennek a védett piperazinnek a másik nitrogénjére. A későbbiekben a csoport bevitelére különböző módszereket leírunk. Ezután következik a védőcsoport eltávolítása, jpl. hidrogénezés benzilcsöport esetében, ami a megfelelő /III/ altalános képletü piperazin-származékot adja. A reakcióvázlatra utalva, a /II/ általános képletü 2-alkoxi-tropont, ahol R^ rövidszénláncu alkil-csoport, lehetőleg met il- vagy etil-csoport, kondenzáltatjuk a /III/ általános képletü çiperazin-szàrmazékkai, ahol R1 hidrogénatom vagy rövidszénlancu alkil-csoport, és igy az /!/ általános képletü vegyületet kapjuk, ahol Rf jelentése a fenti. A kondenzációt előnyösen úgy végezzük, hogy a /II/ általános képletü vegyület oldatát 1-5» előnyösen 1,5-2,0 mól-egyenérték /III/ általános képletü piperazin-származékkai hevítjük semleges szerves oldószerben, például rövidszénláncu alkanolban, benzolban, kloroformban, acetonitrilben, toluolban vagy hasonlóban, előnyösen metanolban vagy etanolban, 50-100 °C hőmérsékleten 10-60 óra hoszszat, majd az /!/ általános képletü vegyületet izoláljuk. A /II/ általános képletü vegyület és a /IV/ képletü piperazin kondenzációja /II/ és /III/ altalános képletü vegyületek kondenzációjánál leirt módon az /V/ képletü vegyületet eredményezi. Az /V/ képletü vegyületet a /VI/ általános képletiL halogenlddel, ahol X bróm-, klór-, vagy jódatomot jelent és R1 jelentése a fenti, kondenzáltatjuk, és igy az /!/ általános kepletü vegyületet kapjuk, ahol Rf jelentese a fenti. A proton akceptort 1-10, előnyösen 1,0-1,5 mólegyen ért ék, a /VI/ általános képletü halogenidet 1-5» előnyösen 1,0-1,5 mólegyenérték mennyiségben használjuk. A kondenzációhoz alkalmas szerves vagy szervetlen proton akceptorok, pl. trietilamin, piridin, R-etil-morfolin, nátrium-hidrogén-karbonát? nátrium- vagy kálium-karbonát, nátrium- vagy kálium-/rövidszénlancu alkoxid/ vagy hasonló. A nátrium- vagy kálium-karbonát a legkedvezőbb proton akceptor. A kondenzálast rendszerint semleges szerves oldószerben végezzük, pl. benzol, toluol, diklórmetán, kloroform, rövidszénláncu alkanolj acetonitril? dimetilformid, aceton vagy hasonlók. A kondenzaláshoz előnyös az acetonitril és/vagy metanol. A kondenzációt úgy végezzük, hogy a reakciókeveréket 20-85 °C-on tartjuk három órától három napig terjedő idő hosszat, majd az /!/ általános képletü vegyületet elkülönítjük. , Az /!/ általános képletü vegyület, ahol R^ jelentése a fenti, előállításának másik módszere az /V/ képletü vegyület mintegy 1,1-1,5 mólegyenérték mennyiségű proton akceptor, előnyösen kálium-karbonat jelenlétében mintegy 1 mólegyenérték mennyiségű /VIII/ képletü alkanonnal, ahol X bróm-, klór-, vagy jódatom es R1 jelentese a fenti, végzett reakciója. Ezt semleges szerves oldószerben végezzük, előnyösen acetonitrilben, 50-90 °C-on 1-10 óra hosszat, és igy a /VII/ általános képletü intermedier ketont kapjuk, ahol R1 jelentése a fenti. Ennek az intermediernek 1-5 mólegyenérték mennyiségű redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel semleges szerves oldószerben, előnyösen metanol és kloroform keverékében, 10-50 °0-on, 1,5- 10 óra hosszat végzett redukálása az /I/ általános képletü ve-7 gyületet eredményezi, ahol R-*- jelentése a fenti. 5
