182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
29 182675 30 5-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén)-malonát, 8,0 g (0,2 mól) nátrium-hidroxid és 400 ml vízmentes etanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 °C-on kristályosodni hagyjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és választótölcsérbe visszük át, majd 100 ml kloroformot és 25 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és 25 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályos etil-(l,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5- oxo-2H- 1,4-benzodiazepin-2-ilidén)-acetát 154—155 °C-on olvad. c) 32,2 g (0,124 mól) etil-(l,3,4,5-tetrahidro-4-metiI-5-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilídén)-acetátot 300 ml ecetsavban oldunk és szobahőmérsékleten 12,8 g (0,186 mól) nátrium-nitrittel elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter vízbe öntjük és 3x200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott etil-4,5-dihidro-4-metil-5-oxo-3H-l,4-benzodiazepin-2- -glioxilát-a-oxim 173—174 °C-on olvad. d) 4,34 g (15 millimól) etil-4,5-dihidro-4-metil-5- oxo-3H-l,4-benzodiazepin-2-glioxilát-a-oximot 60 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 30 ml etanolt és 1,0 g 5%-os palládium-szén-katalizátort adunk hozzá és normál nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után (1 óra) a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Halványsárga, oxidációval szemben érzékeny olaj alakjában a-amino-l,3,4,5-tetrahidro-5-oxo- 2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-etilésztert kapunk. e) 4,1 g a-amino-l,3,4,5-tetrahidro-5-oxo-2H-l,4- benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-etilésztert 25 ml etilacetátban oldunk, 3,1 ml (18,1 millimól) N,N-dimetilformamid-dietilacetált adunk hozzá és félórán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után a kiváló anyagot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Az anyalúg kromatografálásával azonos tisztaságú második generációt kapunk. A kapott 2,82 g (65,9%) etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5- -a][l,4]benzodiazepin-3-karboxiIát 166—168 °C-on olvad. 18. példa 1,10 g a-amino-l,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-etilésztert 15 ml toluolban oldunk és 1,0 ml ortohangyasav-trietilészterrel elegyítünk. A reakcióelegyet 50 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 25 ml etilacetátban szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk. A kapott etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H- imidazo [l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 165 °C-on olvad. 19. példa a) 1,10 g a-amino-l,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5-oxo-2H-1,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsa v-etilésztert 20 ml metilénkloridban oldunk, 0,65 ml 37%-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá és 30 precen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet>3X10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és aktív szénnel színtelenítjük. A szenet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Halványsárga olaj marad vissza. b) A kapott olajat 10 ml metilénkloridban oldjuk és 3,5 g mangándioxid hozzáadása után 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, metilénkloriddal utánmossuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olaj etilacetát és éter hozzáadásakor kristályosodik. A kapott 0,40 g (35,1%) etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 162—164 °C-on olvad. 20. példa 1,0 g a-amino-l,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-ilidén-ecetsav-etilésztert 20 ml metilénkloridban oldunk, 0,65 ml 37%-os vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá és 2 órán át szobahőmérsékleten levegő jelenlétében keverjük. Az oldatot 2x10 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és aktívszénnel színtelenítjük. A szenet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 20 g kovasaVgélen kromatografáljuk. Az eluálást előbb kloroformmal, majd 985:15 arányú kloroform-etanoleleggyel végezzük el. A főkomponensként etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilátot tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és diizopropiléter hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát 162—164 °C-on olvad. 21« példa 285 mg (1 millimól) etil-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilát és 66 mg kálium-cianid 10 ml metanollal képezett elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet forgóbepárlón bepároljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk és kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Vékonyréteg-kromatográfiáasan egységes metil-5,6- dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [1,4 ]benzodiazepin-3-karboxilátot kapunk. Op. : 212—214 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
