182675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
25 182675 26 szerves fázisokat 5 X 200 ml vízzel mossuk,magnéziumszulfát feíétt szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket oszlop-kromatográfiásan és etilacetátos átkristályosítással tisztítjuk. A kapott etil-8-fluor- 11,13a-dihidro-9-oxo-9H-imidazo [ l,5-a]pirro-10 [2,1-c][l,4]benzodiazepin-l-karboxilát 200—201 °C-on olvad. 11. példa 2,86 g (12,2 millimól) (S)—(+ )-7-fluor-l,2,3-llatetrahidro-5H-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll (lOH)-diont 15 ml vízmentes dimetil-formamidba mérünk be argon-atmoszférában és 1,5 g (13,1 millimól) kálium-tereier-butiláttal elegyítjük. A kapott oldatot 10 percen át keverjük és —30 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 2,18 g (12,6 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá és további 10 percen át —20 °C-on keverjük. Eközben másik lombikban 1,5 g (13,2 millimól) kálium-tercier-butilátot 5. ml dimetil-formamidban oldunk, az oldatot —50 °C-ra hűtjük és 1,5 g (13,3 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. Az oldatot —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten azonnal az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. A kapott reakcióelegyet 1 órán át hűtés nélkül keverjük, 1,2 ml jégecettel semlegesítjük, 300 ml vízbe öntjük és 3x100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 5x200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A féligkristályos maradékot 30 ml etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott etil-(S)-7-fluor- 11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-imidazo [ 1,5-a ] [pirrolo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilát 194—195 °C-on olvad. 12. példa a) 29,1 g (0,14 mól) 6-klór-izatosavanhidrid, 13,12 g (0,14 mól) szarkozin és 150 ml dimetil-szulfoxid oldatát 1 órán át 110 °C-on keverjük. A kapott oldatot bepároljuk és a maradékot alkoholból átkristályosítjuk. A kapott 6-klór-3,4-dihidro-4-metil-2H-l,4-benzo-diazepin-2,5-(lH)-dion 237—238 °C-on olvad. b) 10 g (44,5 millimól) 6-klór-3,4-dihidro-4-metiI-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(lH)-dion és 100 ml dimetil-formamid oldatához argon-atmoszférában 5,50 g (49 millimól) kálium-tercier-butilátot adunk és 20 percen át keverjük. A kapott oldatot —30 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 3,45 g (49 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 10 percen át —20 °C-on keverjük. Eközben másik lombikban 5,50 g (40 millimól) kálium-tercier-butilát 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát acetonos-szárazjeges-fürdőben 5,54 g (49 millimól) izociánecetsav-etilészterrel elegyítjük. A sötétvörös oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük, majd a kapott elegyet félórán át hűtés nélkül keverjük, utána 5 ml jégecettel semlegesítjük és kb. 300 ml vízbe öntjük. A narancsszínű oldatot kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék kromatografálása és etilacetátból történő átkristályosítása után kapott etil-7-klór-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxilát 229—230 °C-on olvad. 13. példa a) 10 g (50,6 millimól) 6-klór-izatosavanhidridet és 5,82 g (50,6 millimól) L-prolint 80 ml dimetil-szulfoxidban 7 órán át 110 °C-on melegítünk. Az oldatot bepároljuk és a maradókot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott (S)-6-klór-l,2,3,lla-tetrahidro-5H-pirro-10- [2,1-c][l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion 264—266 °C-on olvad. b) 4,0 g (16 millimól) (S)-6-klór-l,2,3,lla-tetrahidro- 5H-pirro-10 [2,1-c ] [1,4]benzodiazepin-5,11( 10H)-dion és 30 ml dimetil-formamid oldatához argon-atmoszférában 0,57 g (16 millimól) nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) adunk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő szuszpenzióhoz —20 °C-on 3,02 g (17,5 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk és 10 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Eközben másik lombikban 1,96 g (17,5 millimól) kálium-tercier-butilát és 5 ml dimetil-formamid oldatát acetonos-szárazjeges hűtőben lehűtjük és 1,92 g (17 millimól) izociánecetsav-eiltészterrel elegyítjük. A kapott oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten lassan az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez adjuk. A kapott reakcióelegyet félórán át hűtés nélkül keverjük, 1,6 ml ecetsavval semlegesítjük és kb. 200 ml vízbe öntjük. A narancsszínű oldatot kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel ötször mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék kromatográfiás tisztítása és etilacetátos átkristályosítása után kapott etil-(S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ]pirrolo [2,1-c ] 1,4]benzodiazepin-l-karboxilát 182,5—184 °C-on olvad. 14. példa a) A kiindulási anyagként felhasznált N-(2,4-dimetoxi-benzil)-glicint oly módon állítjuk elő, hogy glicint nátrium-hidroxid jelenlétében 2,4-dimetoxi-benzaldehiddel reagáltatunk, palládium-szén katalizátor jelenlétében metanolban redukáljuk, majd 2 n sósavval semlegesítjük. A kapott vizes oldatot bepároljuk. A kapott 41,9 g, N-(2,4-dimetoxi-benzol)-glicint és nátrium-kloridot tartalmazó keveréket 300 ml dimetil-5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
