182672. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolino-azetidinon-származékok előállítására
3 182672 4 A találmány tárgya eljárás a penicillin-származékok oxígémanalógjai előállítása során felhasználható új, biciklusos (kétgyűrűs) köztitermékek előállítására. A [3-laktám vázas vegyületek kutatása terén az utóbbi időben számos kutató figyelme olyan új ß-Iak- 5 tám vázas antibiotikumok előállítása felé fordult, amelyek nemcsak az amino-oldallánc vagy a cefalosporin váz 3-as szénatomjához kapcsolódó csoport jellegében, hanem a gyűrűben lévő heteroatom jellegében is különböznek a természetben előforduló penicillin- és ce- 10 i. falosporin-származékoktól (vagyis a kénatom helyén oxigén-, nitrogén- vagy adott esetben szénatom szerelj pel). Lásd például a 4 138 486. számú amerikai szabadalmi leírást. így az ilyen, új ß-laktäm vázas származékok előállí- 15 tásához állandóan szükség van új, értékes köztitermékekre. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás az I általános képletű, ahol R jelentése nitro-feni!-(l—4 szónatomos)-alkiI-cso- 20 port, és Rj jelentése fenoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, oxazolino-azetidinon-származékok [(IS, 5R)-7-oxo-4- -oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-én-származékok] előállítására. 25 Az I általános képletű oxazolino-azetidinon-származékokat a II általános képletű, ahol R és R1 jelentése a fenti, 2-klór-azetidinon-származékokból állíthatjuk elő, intramolekuláris nukleofil helyettesítési reakcióban, amelyet általánosságban a 4 013 653. számú ame- 30 rikai szabadalmi leírás ismertet. A II általános képletű 2-3-klór-azetidinon-származékokat ólom-difluorid segítségével, dimetil-szulfoxidban mint oldószerben, csaknem kvantitatív termeléssel lehet a jelen találmány szerinti oxazolino-azetidinon-származékokká 35 ciklizálni. A ciklizálási reakciót jellegzetesen szobahőmérsékleten végezzük, de elvégezhetjük 0 °C és 60 °C közötti, előnyösen 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegy jellegzetesen heterogén, mert az 40 ólom-fluorid csak rendkívül kis mértékben oldódik dimetil-szulfoxidban. A gyűrűzárást elvégezhetjük a kiindulási klór-azetidinon-származékra számítva 0,1 egyenérték és 2,0 egyenérték közötti mennyiségű ólom-difluoriddal. Előnyösen a klór-azetidinon-szár- 45 mazék minden móljára I—2 mól-egyenérték ólomfluoridot használunk. A reakciót általában úgy végéz* zük, hogy a klór-azetidinon-származék és az ólomfiuorid azonos súlyú mennyiségeit elegyítjük dimetilszulfoxidban, szobahőmérsékleten. A reakció szoba- 50 hőmérsékleten körülbelül 1—4 órát vesz igénybe. A találmány szerinti oxazolino-azetidinon-származékokat a penicillin-származékok oxigén-tartalmú analógjainak előállítása során köztitermékként használhatjuk fel. Ha valamely I általános képletű vegyületet, például etil-acetátban, diklór-metánban, vagy kloroformban mint oldószerben dietil-aminnal kezelünk, akkor a megfelelő, III általános képletű, a,ß-telitetlen oxazilino-azetidínon-származékhoz jutunk, amely utóbbit átalakíthatunk valamely IV általános képletű "egyilletté, mégpedig vagy a 3.948.927. és a 3.950.352. számú amerikai szabadalmi leírásban megadott módon, vagy pedig a 4.071.512. számú amerikai szabadalmi leirásban ismertetett módon. A találmány szerinti eljárást, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, az alábbi példával szemléltetjük. Példa 2(7?)-3-Metil-2-[(lS,5R)-3-fenoxi-metil-7-oxo-4-oxa-3,6-diazabiciklo [3.2.0]hept-2-én-6-il ]-3-buténsav-(p-nitro-benzil)-észter (V képlet) 3 g 2(A!)-(3ß-fenoxi-acetamido-2-oxo-4-ß-kl0r-azetidin-l-il)-3-metiI-3-buténsav-(p-nitro-benzil)-észter 30 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzáadunk 3 g ólom-difluoridot, és a szuszpenziót 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, és az így kapott elegyet háromszor 150 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist leválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, m ózga-szerű anyagot nyerünk. A termék NMR-spektruma azt mutatja, hogy a cím szerinti vegyületet nyertük. XMR-spektrum (deutero-kloroform) : 1,78 (s, 3, CH3), 4,73 (s, 2, C6H5OCH2), 4,9—5,1 (m, 4), 5,26 (s, 2, észter, CH2), 6,25 (d, 1, J = 3,8 Hz) és 6,83—8,26 (m, 9, ArH). Szabadalmi igénypont: Eljárás az I általános képletű, ahol R jelentése nitro-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, és Rj jelentése fenoxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, oxf-zolino-azetidinon-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű, ahol R és Rt jelentése a fenti, klór-azetidinon-származékot ólo n-difluorid jelenlétében, 0—60 °C hőmérsékleten gyvrűzárásnak vetünk alá. 1 rajz Kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 85.4052/40 — Zrínyi Nyomda, Budapest 3
