182670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-karbamoil-pirrol-propionitrilek előállítására
182670 juk. Mérsékelt, például 100 °C alatti hőmérsékleten dolgozunk. A kapott sókat, a fentiek szerint savas kezeléssel szabad vegyületekké alakíthatjuk át. A Ph csoporton lévő nitrocsoportot például katalitikusán aktivált hidrogénnel, így nikkel- vagy palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénnel aminocsoporttá alakíthatjuk át. Ez utóbbit vagy a fentiek szerint, vagy rövidszénláncú alkánsavhalogenidekkel vagy rövidszénláncú alkilészterekkel acilezhetjük. A kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, az analóg vegyületek előállítására ismertetett eljárások szerint, például a technika állása szerint és az ott felsorolt vegyületek előállítására leírt módszerekkel, vagy a példákban bemutatottak szerint állíthatók elő. A kiindulási anyagok és a végtermékek, amelyek izomerek keverékei, önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált desztillál ássál, kristályosítással és/vagy kromatográfiával az egyes izomerekké szétválaszthatók. A fenti reakciókat önmagában ismert módszerekkel, hígítószerek — előnyösen olyan típusúak, amelyek reagensekkel szemben inertek és ezek oldják — jelenlétében, vagy azok nélkül, katalizátorokkal, kondenzálószerekkel vagy semlegesítőszerekkel és/vagy inert atmoszférában, hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, légköri nyomáson vagy nagyobb nyomáson végezzük. A találmány szerinti eljárásnál előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a bevezetésben különösen előnyösnek említett vegyületekhez, elsősorban a II általános képletű vegyületekhez vezetnek. A találmány szerinti eljárással előállított, gyógyászatban alkalmazható vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására is alkalmazhatók, amelyek az aktív vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák vivőanyagokkal összekeverve, amelyek enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelnek. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat adagolunk, amelyek a hatóanyagot töltőanyaggal, például laktózzal, dextrózzal, nyers cukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és síkosítóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poli(etilén-glikol)-lal együtt tartalmazzák; a tabletták kötőanyagokat is tartalmaznak, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőcsirízt, zselatint, tragakantát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poli(kvinil-pirrolidont) és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, agart, alginsavat vagy nátriumsóját, enzimeket és/vagy pezsgőkeveréket, vagy adszorpciós szereket, színezékeket, ízanyagokat és édesítőszereket. Az injiciálható készítmények előnyösen izotoniás vizes oldatok vagy szuszpenziók és a kúpok vagy a helyi alkalmazású lociók elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyszerkészítmények 4ehetnek sterilezve és/vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő szereket, sókat az ozmózisos 9 njomás szabályozására és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további, értékes hatóanyagokat tartalmazhatnak, amelyeket önmagában ismert módon, például a hagyományos keverő-, granuláló vagy drazsírozó eljárással állítunk elő és 1—75%, különösen azonban körülbelül 1—50% hatóanyagot tartalmazhatnak. A következő példák a találmány szerinti eljárás hern itatására szolgálnak, azonban a találmányt nem lehet csak ezekre korlátozni. A hőmérsékletet Celsiusfokokban adjuk meg és a részekre vonatkozó adatokat a megfelelő súlyra adjuk meg. Ha másképpen nincsen meghatározva, az oldószerek bepárlását atomoszférás nyomáson végezzük. 1. példa 12,9 g l-metil-ß-oxo-2-pirrol-propionitril 150 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját és 10,1 g vízmentes trietil-amint 10,7 g fenil-izocianáttal elegyítjük keverés közben. A szilárd anyagok oldódása után a sötétpiros oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten, 5 percen át vízfürdőn tartjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet vízfü -dőn bepároljuk, a maradékot metanollal felvesszük, és az oldatot 25 ml 5 n sósav és 600 ml víz elegyébe öntjük. A kapott világosbarna kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, etanollal trituráljuk és körülbelül 2200 ml metanolból átkristályosítjuk. A Uh képletű 1 metil- ß-oxo-a-fenil-karbamoil-2-pirrol-propionitrilt kapjuk, amely 174—175 °C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elé: 28 g l-metil-pirrol-2-karbonsav 20 ml dimetil-fc miamiddal készített oldatát egy szuszpenzióval — amit úgy állítunk elő, hogy 12 g 50%-os ásványokjos nátrium-hidridet petroléterrel mosunk, majd 50 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk —, keverés és hűtés közben elegyítünk. A reakcióelegyet 30 ml mt til-jodiddal elegyítjük és szobahőmérsékleten tovább keverjük. A kezdetben exoterm reakció befejeződése után további 10 ml metil-jodidot adunk hozzá. A -eakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, vízzel keceljük és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajos l-metil-pirrol-2-karbonsav-metilésztert kapunk. A fenti vegyület 28 g-jának 50 ml acetonitrillel készített oldatát keverés közben egy szuszpenzióhoz ad_.uk, amelyet 19 g 50%-os, ásványolajos nátrium-hidridből petroléterrel mosva és 50 ml dimetil-formamidban szuszpendálva állítunk elő. Az exoterm reskció befejeződése után az. elegyet 15 percen át vízfürdőn melegítjük, ekkor egy további élénk, pezsgő reskció zajlik le. A sűrűn folyó, vörösesbarna szuszpenziót további 50 ml dimetil-formamiddal hígítjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet vízfürdőn 5 percen át melegítjük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. A vizes oldatot szűrjük, dittiléterrel egyszer mossuk és sósavval megsavanyít-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
