182664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új peném-karbonsav-származékok és sóik előállítására
182664 19 anilidén-metil)-azetidin-2-on-t feloldunk 30 ml toluolban és az oldatot 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A cím szerinti vegyületet rövid szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálószer diklór-metán és etil-acetát 8:2 arányú elegye. NMR-spektrum (CDC13): 2,158 (s, 3H, — COCH3), 3,30—4,038 (m, J=4 Hz, 2 Hz, —CH2— (6), 3,978 (s, 3H, —NCH3), 4,568 (d, J = 14 Hz, 1H, —HCH—S—), 4,848 (d, J = 14 Hz, 1H, —HCH—S—), 5,658 (dd, ,J = 4 Hz, 2 Hz, 1H, 4—5«), 5,888 (s, 2H, —C00CH20—). 30. példa (5R)-2-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-2-peném- 3-karbonsav előállítása (30. reakcióvázlat) A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő. Az (5R)-p-nitro-benzoil-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-il)tiometil-2-peném-3-karboxilátot az előző példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő. TR-spektrum (CHCI3): 1800 (S-laktám), 1750 és 1720. 31. példa Metil-6a-(r-hidroxi-etil)-penicillanát-S-oxid előállítása (31. reakció vázlat) 2,3 g metil-penicillanát-S-oxid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatát lehűtjük —78 °C hőmérsékletre. Ehhez az oldathoz hozzáadunk vízmentes tetrahidrofuránban oldott lítium-izopropilamidot (5 ml diizopropilaminból 20 ml 1,6 M BuLi-hexánoldattal frissen állítjuk elő) és a reakcióelegyet 10 percig hagyjuk állni — 78 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 5 ml acetaldehidet és az egész elegyet még 15 percig keverjük. Az így kapott reakeióelegyhez ezután telített vizes NH4Cl-oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, kétszer vízzel mossuk és Na2S04-on szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálószer diklór-metán és etil-acetát 1:1 arányú elegye. A kapott anyag 1,5 g. A cím szerinti vegyület az NMR-spektrum alapján epimerek keveréke, az adott körülmények mellett a reakció sztereospecifikus, a C,.—Cs kötés csak «-helyzetű. NMR-spektrum (CDC13): 1,278 (s, 3H, «—CH3), 1,408 (d, 3H, J = 5,7 Hz, CH3—CHOH—) főizomer, 1,488 (d, 3H, J = 5,7 Hz, CH3—CHOH—) kisebb menynyiségben lévő izomer, 1,708 (s, 3H, ß—CH3), 3,4— 3,88 (m, 1H, H—6), 3,808 (s, 3H, —COOCH3), 4,1— 4,78 (m, 1H, —CHOH), 4,508 (s, 1H, H—3), 4,988 (d, J = l,9 Hz, 1H, H—5) kisebb mennyiségben jelenlévő izomer, 5,058 (d, .1=1,9 Hz, 1H, H—5) főizomer. 20 A metil-6a-( l,-hidroxietil)-penicillanát-S-oxid treo- és eritro-formájának szétválasztása (31a) reakcióvázlat) A 31. példa szerint kapott reakcióelegyet a kevésbé oldható eritro-izomer metilén-klorid/etiléter elegyében történő kristályosításával feldúsítjuk a treo-izomerben. A két diasztereomert ezután nagynyomású folyadékkromatográfiásán, eluálószerként kloroform (etilacetát )metanol elegyét alkalmazva választjuk el. 31b) példa Metil-6a-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-3- penicillanát előállítása (31b) reakcióvázlat) A 31a) példa szerint elválasztott treo- és eritro-izomert a 33. példában leírtak szerint alakítjuk át. A kapott vegyületek NMR-spektruma megegyezik a vegyületekre a 34. példában megadott adatokkal. 32. példa Metil-6-(l-hidroxi-etil)-3-penicillanát előállítása (32. reakció vázlat) 2.2 g metil-penicillanát 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatához —78 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadunk kis feleslegben lítiumdiizopropil-amidot. A reakeióelegyhez ezután hozzá csepegtetünk feleslegben alkalmazott acetaldehidet és a reakcióelegyet 5 percig keverjük. Ezután kis menynyiségű ecetsavat adunk hozzá, vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A Ná2S04-an szárított, vákuumban bepárolt szerves fázisból 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. 33. példa Metil-6-(l-p-nitro-benziloxi-karboniloxi-etil)-3- penicillanát előállítása (33. reakcióvázlat) 1.2 g metil-6-(l-hidroxi-etil)-3-penicillanát-ot feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, lehűtjük —78 °C hőmérsékletre és ekvivalens mennyiségű butillítiummal kezeljük. Az így kapott reakeióelegyhez hozzáadunk 1,2 ekvivalens p-nitro-benziloxi-karbopil-kloridot. A reakcióelegyet először 30 percig -—78 °C hőmérsékleten, majd 60 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Na2S04-on történő szárítás és bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. 31a) példa 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
