182663. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1-dioxo-penicillanoil- oxi-alkil-penicillanát származékok előállítására
182663 szerinti vegyületek egyikének 10—100 mg/ml hordozóanyagot tartalmazó szuszpenziója. A találmány szerinti vegyületeket olyan dózisban adagoljuk, hogy a kívánt hatást egyidejű mellékhatások nélkül érjük el. A humán gyógyászatban a találmány szerinti vegyületeket úgy adagoljuk (felnőtteknek), hogy a készítmények dózisegységei 50—2500 mg, előnyösen 100—1000 mg hatóanyagot tartalmazzanak (az 1 általános képletü vegyülettel számítva). A „dózisegység” kifejezés alatt egy olyan, egyetlen adagból álló egységet értünk, amely beadásra alkalmas, könnyen kezelhető és csomagolható, fizikailag stabil egységadag, amely vagy magát az aktív anyagot tartalmazza szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hígítószerekkel, hordozóanyagokkal, oldószerekkel és/ vagy segédanyagokkal. A dózisegység formában a hatóanyagot megfelelő időközönként, napi egy vagy több alkalommal adagolhatjuk, azonban mindig a kezelt egyén állapotától függően és a gyógykezelést végző személy előírásaival összhangban. Az I általános képletű vegyület vagy az azzal ekvivalens mennyiségű só napi dózisa előnyösen 0,25 és 15 g között van, amely kívánt esetben felosztható több részletre. Fertőzéses betegségekben szenvedő betegek folyamatos gyógykezelésében a gyógyszerészeti készítmények kikészítési formái közül a tabletták és a kapszulák a megfelelők, melyeket kívánt esetben késleltetett hatású készítmények formájában adagolhatunk. A szóban forgó gyógyászati készítmények az állatgyógyászatban is felhasználhatók, előnyösen dózisegységek formájában, amelyek 50 mg és 25 g közötti mennyiségben tartalmaznak I általános képletű vegyületet vagy annak megfelelő mennyiségű sót. Emlővel kapcsolatos rendellenességek, főként szarvasmarhák emlőgyulladásának kezelésénél az antibakteriális szert közvetlenül az emlőbe adagolhatjuk folyékony vagy félfolyékony formában (pl. kenőcs), vagy granulált formában jelenlévő, vízben és olajban gyakorlatilag nem oldódó kötőanyagokkal együttesen. Az I általános képletű vegyületeket vagy az azokkal ekvivalens mennyiségű sókat leggyakrabban napi 3-200 mg/testsúlykilogramm mennyiségben adagoljuk, ami felnőtt esetén napi 0,25 g és 15 g közötti mennyiségnek felel meg. A gyógykezelés során a találmány szerinti vegyületeket akár önmagukban, akár más gyógyászatilag aktív anyagokkal kombinálva adagolhatjuk. Ilyen hatóanyag például a probenecid, amely segít a bakteriális fertőzés leküzdésében. Az ilyen kombinált kezelést vagy úgy végezzük el, hogy olyan gyógvszerkikészítési formákat alkalmazunk, amelyek több hatóanyagot (vagy akár az összesét) tartalmaznak, vagy pedig a hatóanyagokat külön-külön tartalmazó készítményeket egyidőben vagy megfelelő időközökben adjuk be. A gyógykezelés során a napi adagot akár egyszerre, akár felosztott adagokban — például napi 2, 3 vagy 4 alkalommal — adjuk be. 11 Az alábbiakban részletesebben ismertetjük az új kiindulási anyagok és köztitermékek előállítására szolgáló eljárásokat. 1. előállítás 6a-Bróm-1,1-d ioxo-penícillánsa v 1,90 g (12 mól) kálium-permanganát 35 ml vízzel és 1,36 ml (24 mmól) ecetsavval készült kevert oldatához 0—5 °C-on cseppenként hozzáadtuk 1,91 g (6 mmól) kálinm-6x-bróm-penieilianát 25 ml vízzel készült jéghideg oldatát. A hozzáadagolás befejezése után (kb. 15 perc) a keveréket további 20 percig kevertük ugyanazon az alacsony hőmérsékleten. Ezután eltávolítottuk a hűtőfürdőt, és a keverékhez a fölös oxidálószer redukálása céljából hozzáadtuk 1,52 g (8 mmól) szilárd nátrium-piroszulfitot. A csapadék mangán-oxidokat szűréssel eltávolítottuk, és a szűrlethez (kb. 60 ml) 20 g szilárd nátrium-kloridot és 50 ml etil-acetátot adtunk. A keverék pH-értékét 4 N sósav keverés közben történő hozzáadásával 1,5-re állítottuk be, majd a szerves fázist elkülönítettük. A vizes fázist 25 ml et.ilacetáttal ismét extraháltuk, és az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk, végül vákuumban bepároltuk. A kapott amorf maradékot éter-díizopropiléter elegyből átkristályosítottuk, és így 124—127 °C-os olvadáspontú 6a-bróm-l,l-dioxo-penicillánsavat kaptunk. Kitermelés: 69%. A vegyület kristályos káliumsóját úgy állítottuk elő, hogy 0,94 g (3 mmól) 6a-bróml,l-dioxo-penicillánsav 12 ml acetonnal készült kevert oldatához hozzáadtuk 1 mól kálium-2-etil-hexanoát 3,6 ml acetonnal készített oldatát. Kitermelés: 78%. A kálíum-6a-bróm-l,l-dioxo-penicillanát NMR- spektruma (CD3OD-ban) a következő S-értékeket tartalmazta: 1,48 (s, 3H; 2-CH3), 1,59 (s, 3H; 2-CH3), 4,48 (s, 1H; 2-H), 5,10 (d, J = 2 Hz, 1H; 6-H) és 5,35 (d, J = 2 Hz, 1H; 5-H) ppm. Belső etalonként tetrametil-szilánt használtunk. 12 2 előállítás 6«-Klór-l,l-dioxo-penicillánsav Mindenben az 1. előállítás szerint jártunk el, de kálium-6a-bróm-penicillanát helyett kálium-6«-klór-penicillanátot használtunk, és diizopropiléterből kikristályosítva 134—137 °C-os olvadáspontú 6a-klór-l,ldioxo-penicillánsavat kaptunk. Kitermelés: 72%. Az MMR-spektrum (CI>Cl3-ban) a következő 8-értékeket tartalmazta: 1,50 (s, 3H; 2-CH3), 1,64 (s, 2- CH3), 4,46 (s, 1H; 3-H), 4,70 (d, J=l,5 Hz, 1H; 6-H) és 5,18 (d, J=l,5 Hz, 1H; 5-H) ppm. Belső etalonként tetrametil-szilánt használtunk. A vegyület kristályos káliumsóját úgy állítottuk elő, hogy a 6a-klór-l,l-dioxo-penicillánsav kevert ace-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
