182662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido- 2-benzazepin-származékok előállítására
182662 előbb kénsavval, nátrium-nitrittel és adott esetben nátrium-tetrafluoroboráttal reagáltatunk, majd kuproeianiddal hozzuk reakcióba. Ezután a reakcióelegyet alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben hidrolizáljuk. (VII)^(VIII) A (VIII) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű karbonsavat savas katalizátor (pl. kénsav) jelenlétében metanollal reagáltatunk a metanol forráspontja körüli hőmérsékleten, kb. 3—18 órán keresztül. (Vili) -(IX) A (VIII) általános képletű vegyületet l-klór-2,3- epoxi-propánnal vagy más megfelelő ketálozó epoxidszármazékkal (pl. etilénoxiddal vagy 1,2-epoxi-propánnal) reagáltatjuk, Lewis-sav (pl. alumíniumklorid vagy bór-trifluorid vagy előnyösen sztanni-klorid) jelenlétében, iners szerves oldószerben (pl. toluolban, széntetrakloridban vagy benzolban). A reakciót általában kb. 20—110 °C-on, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el. (IX) ^(X) ■ A (IX) általános képletű vegyületet alkálifém-amid (pl. nátrium- vagy kálium-amid) jelenlétében, folyékony ammóniában, iners szerves oldószerben (pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban) acetonitrillel (CH3CN) reagáltatjuk. A reakciót a cseppfolyós ammónia forráspontja és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. (X) ~(XI)' A (X) általános képletű vegyületet egy dimetilformamid-dialkoxi-acetállal (pl. dimetilformamid-dimetil-acetállal) reagáltatjuk. A reakciót kb. 25—120 °C-os hőmérsékleten, előnyösen a dimetilacetál forráspontján végezhetjük el. (XI) -* (XII) A (XI) általános képletű vegyületnek a megfelelő (XII) általános képletű vegyületté történő átalakítása két lépésből áll; a (XI) általános képletű vegyületet előbb egy (Va) általános képletű amidin- vagy guanidin-származék (ahol R11 a fenti jelentésű) megfelelő savaddíciós sójával reagáltatjuk, majd a ketálcsoportot savasan hidrolizáljuk. Amennyiben X és Y hidrogénatomot képvisel, a ketálcsoport savas hidrolízisét előnyösen az amidin- vagy guanidin-sóval történő reagáltatás előtt végezhetjük el. Amennyiben X és/ vagy Y hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a ketálcsoport savas hidrolízisét előnyösen az amidin- vagy guanidin-sóval történő reagáltatás után végezhetjük el. A képződő mellék-termékeket a reakcióelegyből a termék továbbalakítása előtt el kell távolítani. A (XI) általános képletű vegyület és az (Va) általános képletű amidin- vagy guanidin-származék savaddíciós sója (pl. formamidinacetát, acetamidin-hidro-7 klorid, guanidin-karbonát vagy helyettesített guanidin-karbonát) reakcióját előnyösen aprotikus poláros szerves oldószerben (pl. dimetilszulfoxidban) kb. 25— 125 °C-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 90—95 °C-on végezhetjük el. A ketálcsoport hidrolízisét vizes szervetlen sa vakkal (pl. kénsav, foszforsav, előnyösen hidrogénhalogenidek, mint pl. sósav), kis szénatomszámú alkanolos (pl. etanolos) közegben hajthatjuk végre. A reakció szobahőmérsékleten lejátszódik. (XII)^ (II) A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet fém-katalizátor (pl. platina, palládium vagy Raneynikkel) jelenlétében hidrogénezünk; a képződő (II) általános képletű vegyület spontán ciklizációval a megfelelő (In) általános képletű vegyületté alakul. A hidrogénezést megfelelő szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolok vág}- kis szénatomszámú alkánkarbonsavak, mint pl. ecetsav) végezhetjük el. A hidrogénezésnél alkalmazott reakció-körülményektől függően az (In) általános képletű vegyülettel együtt vagy e helyett egy (III) általános képletű dihidropirimidin-származék keletkezhet. A (III) általános képletű dihidro-pirimidin-származékot enyhe oxidálószerrel (pl. mangándioxid, a levegő oxigénje stb.) a megfelelő (In) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. c) eljárásunk vázlatát a II. reakció-sémán mutatjuk be. (I Vn)-» (lo) és (Ip) A (IVa) általános képletű vegyilletek az irodalomból ismertek (pl. 3.947.585, 4.022.800 és 4.028.381 sz. USA szabadalmi leírások). A (IVa) általános képletű vegyületet valamely 1—4 szénatomos alkanolban (pl. etanolban) kb. 25—80 °C-os hőmérsékleten — előnyösen a reakcióközegként alkalmazott alkanol forráspontján — ciánamiddal reagáltatjuk. A reakcióban a megfelelő amino- és N,N-dihelyettesített amino-vegyület keverékét kapjuk, melyet a két komponensre szétválasztunk (pl. frakcionált kristályosítással és/vagy kromatográfiás úton). d) eljárásunk szerint egy (IV) általános képletű vegyületet egy amidin- vagy guanidin-sóval vagy tiokarbamiddal vagy S-(kis szénatomszámú)-alkil-izotiokarbamiddal reagáltatunk. Az amidin- vagy guanidin-sóval történő reagáltatást iners szerves oldószerben (pl. dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban), kb szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérsékleten — hajthatjuk végre. A tiokarbamiddal vagy S-(kis szénatomszámú)-alkil-izotiokarbamiddal történő reagáltatást alkanolos alkálifém-alkoholát (pl. metanolos nátrium-metilát) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót kb. 0—65 °C-os hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. e) és f) eljárásunk pl. a III. reakció-sémán feltüntetett módon végezhető el. A képletekben R11 jelentése a korábbiakban megadott . 8 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
