182662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido- 2-benzazepin-származékok előállítására
182662 9-klór-2-metoxi-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin előállítása 1,0 g (0,00279 mól) 2,9-diklór-7-(2-fluor-fenil)-5H- pirimido[5,4-d][2]benzazepin és 0,18 g (0,00335 mól) nátrium-metilát elegyét 25 ml metanolhoz adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 50 ml diklórmetánhoz adjuk, majd 40 ml vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat éter-petroléter-elegyből, majd éterből kristályosítjuk és átkristályosítjuk. Fehér, 137—141 °C-on olvadó prizmák alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 0,6 g (60%). 37. példa 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin előállítása 34.2 g (0,1 mól) 8-klór-3,4-dihidro-l-(2-fluor-fenil)- 4-(dimetilamino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on, 62,4 g (0,6 mól) formamidin-acetát és 35 g (0,63 mól) nátrium-metilát 700 ml metanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, miközben az oldaton nitrogént buborékoltatunk keresztül. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó vörös olajat forrásban levő hexánban szuszpendáljuk és a hexános oldatot dekantáljuk. A lehűtéskor kiváló cím szerinti vegyületet szűrjük, majd ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott csaknem fehér kristályok olvadáspontja 123—125 °C. Kitermelés: 16,1 g (50%), 38. példa 9-klór-7 - (2-fluor-fenil) -5H-pirimido [5,4-d ] [2 ]benzazepin-6-oxid-előállítása 3.2 g (10 millimól) 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin, 3 g (15 millimól) 85%-os m-klór-perbenzoesav és 100 ml metilénklorid oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet fölös mennyiségű jéghideg nátriumhidroxidoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és Hyflo-n átszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott nyerstermék 185—186 °C-on olvad. Metilénklorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után 187—188 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 2,6 g (77%). 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-5-ol-acetát előállítása 2,5 g (7,4 millimól) 9-klór-7-(2-fluor-fenil)5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-6-oxid és 50 ml ecetsavanhidrid elegyét gőzfürdőn 24 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott nyerstermék olvadáspontja 197—198 °C. Metilénklorid-éter-elegyből történő átkristályosítás után 200— 201 °C-on olvadó, krémszerű prizmákat kapunk. Kitermelés: 2,2 g(78%). 40. példa 9-klór-7-(2-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2-metil-pirimido- [5,4-d ] [2 jbenzazepin-hidroklorid előállítása 3,8 g (10,7 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metil- 5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin és 50 ml ecetsav oldatát szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 0,5 g előhidrogénezett platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel mintegy 3 óra alatt kb. 500 ml (mintegy 2 ekvivalens) lezajlik. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, fölös mennyiségű híg vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilénkloridos oldatot fölös mennyiségű metanolos sósavval hígítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanollal kezeljük, majd a kiváló terméket szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta cím szerinti vegyidet 275—276 °C-on olvad. Kitermelés: 3,1 g (66%). 41. példa 2-amino-9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d ] [2 ]benzazepin-6-oxid előállítása 7,0 g (20 millimól) 8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3,4-dihidro-4- (dimetilamino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid és 210 ml metanol oldatához két egyenlő részletben 2 óra alatt 28 g (150 millimól) guanidin-karbonátot és 38 ml (150 millimól) 4,09 mólos metanolos nátriummetilát-oldatot adunk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott vörös szilárd anyagot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Finom sárga, 320—323 °C-on olvadó tűkristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 2,4 g (31%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
