182653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapító hatású gyógyászati készítmények előállítására
3 182653 4 továbbá adott esetben antioxidánst és/vagy emulgeálószert tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá rektális vagy vaginális adagolásra alkalmas kompozíciók, így kúpok vagy pesszáriumok is lehetnek. E kompozíciók előállítása során a hatóanyagokat olyan, szövetizgató hatástól mentes excipiensekkel keverjük össze, amelyek szobahőmérsékleten szilárdak, a test hőmérsékletén azonban elfolyósodnak. A fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületeket az 1 464 248 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás herbicid hatóanyagokként ismertette; e vegyületek lehetséges gyógyászati alkalmazásáról az idézett közlemény semmiféle említést nem tesz. Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, sőt egyes képviselőik gyulladásgátló és/vagy prosztaglandin-szintetáz-gátló hatást is mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek kiemelkedően előnyös képviselői az 1. táblázatban felsorolt származékok, továbbá e vegyületek gyógyászatiig alkalmazható, bázissal képezett addíciós sói. 1. táblázat Vegyület R1 R2 R3 száma 1. izopropilneopentilmetil-2. izopropilizopropilmetil-3. izopropilizobutilmetil-4. izopropilszek-butilmetil-5. szek-butilneopentilmetil-6. izopropiln-butilmetil-7. izopropiletilmetil-8. n-butiln-butilmetil-9. ciklohexiln-propilmetil-10. ciklohexilmetilmetil-Kiemelkedően előnyös gyógyhatású anyagnak bizonyult az l-izopropil-4-(N-acetil)-izopropilamino-tetrahidro-l,3,5-triazin-2,6-dion (az 1. sz. táblázat 2. sz. vegyülete), valamint e vegyület gyógyászatiig alkalmazható, bázissal képezett addíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas, önmagukban ismert eljárásokkal alakíthatók ki. Az egyik eljárás szerint — amelyet a továbbiakban (a) eljárásnak nevezünk — a (II) általános képletű vegyületeket — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — valamely R3COOH általános képletű karbonsavval — ahol R3 jelentése a fenti — vagy annak reakcióképes származékával acilezik. Acilezőszerekként különösen előnyösen alkalmazhatók a megfelelő savhalogenidek (például savkloridok vagy savbromidok), savanhidridek, illetve hangyasavval képezett vegyes anhidridek. A reakciót rendszerint hígítószer vagy oldószer, például szénhidrogén, így toluol vagy xilol jelenlétében hajtják végre. Az acilezőszert előnyösen fölöslegben alkalmazzák ; a hígító- vágj' oldószer szerepét adott esetben az acilezőszer fölöslege is betöltheti. A reakciót rendszerint körülbelül 15—150 °C-on, előnyösen megnövelt hőmérsékleten (például 80—150 °C-on) hajtják végre. Amennyiben acilezőszerként az R3COOH általános képletű karbonsav anhidridjét alkalmazzák, a reakció során szabad R3COOH általános képletű karbonsav is képződik. Ezt a mellékterméket általában desztillációval távolítják el a reakcióelegyből. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket úgj’ állítják elő, hogy a (III) általános képletű 4-alkiltio-l,3,5-triazin-származékokat — ahol R1 jelentése a fenti és R4 1—4 szénatomos alkil-csoportot, például metil-csoportot jelent — R2- NH2 általános képletű amin vegyületekkel reagál tátják -— ahol R2 jelentése a fenti. Az R2-NH2 általános képletű aminvegyületet rendszerint valamely 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval képezett sója (például acetátja) formájában juttatják a reakcióelegybe, és a reakciót előnyösen körülbelül 100 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten végzik. A reakciót rendszerint megfelelő oldószer vagy hígítószer, például dimetilformamid jelenlétében hajtják végre. A fenti szintézisben kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű vegyületek a rokonszerkezetű l,3,5-triazin-2,6-dionok ismert szintézismódjaival (például az 1 435 585 vagy I 397 888 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett eljárással) állíthatók elő. Égj’ másik eljárásmód szerint — amit a továbbiakban (b) eljárásnak nevezünk — az (I) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületek (ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti) hő hatására végrehajtott átrendezésével állítják elő. A reakció során a (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen például 60—200 °C -ra hevítik. Adott esetben a reakciót magas forráspontú oldószer vagy hígítószer, például xilol jelenlétében is végrehajtják. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket oldószer vagy hígítószer, például metilénklorid jelenlétében keténnel reagáltatják. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken hajtják végre. Sok esetben előnyösen járnak el akkor, ha a (IV) általános képletű kiindulási anyagokat magában a reakcióelegyben alakítják ki, és elkülönítés és tisztítás nélkül használják fel a (b) eljárás szerinti átrendezési reakcióban. Az (,I) általános képletű vegyületek közepesen erős savak, és gyenge bázisokkal, például alkálifém-hidrogénkarbonátokkal reagáltatva a megfelelő sókká, például alkálifémsókká alakíthatók. Az ij) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítása során az (I) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
