182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 vegyületekből indulunk ki és a B) módszernél ismertetett eljárást is végrehajtjuk), vagy az R2 helyén rövidszénláncú alkil-csoportot és R6 helyén aminocsoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületek előállítására (ebben az esetben (IV) általános képletű vegyületekből indulunk ki, és a B) és C) módszernél ismertetett műveleteket is végrehajtjuk). E) módszer [(E) reakció vázlat]: az amino-csoport védőcsoprtjának lehasítása A (VIII) általános képletű vegyületek vagy sóik R6 csoportjában levő védőcsoportot lehasítjuk. Termékként (le) általános képletű vegyületeket kapunk adott esetben só formájában. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagok olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekinthetők, amelyekben R1 valamely (8) általános képletű tiazolilcsoportot jelent (ahol R® jelentése védett aminocsoport), előnyösen acilamino-csoport míg A (2) általános képletű csoportot jelent (ahol R2 jelentése a fenti). Ezeket a vegyületeket például az A) módszernél ismerttettek szerint állíthatjuk elő. Az amino-csoporthoz kapcsolódó védőcsoportot ismert módon, például hidrolízissel vagy redukcióval hasíthatjuk le. A védőcsoport lehasításának módját a védőcsoport jellegének megfelelően választjuk meg. A hidrolízist például sav, bázis, hidrazin vagy hasonló hidrolizálószer jelenlétében hajthatjuk végre. A védőcsoportok lehasításához hidrolizálószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk savakat. Ezzel a módszerrel például acil-csoportokat (így szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövidszénláncú alkanoil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövidszénláncú alkoxikarbonil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan ar-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil- vagy kis szénatomszámú cikloalkoxikarbonil-csoportokat), szubsztituált feniltio-csoportokat, szubsztituált alkilidéncsoportokat, szubsztituált aralkilidén-csoportokat, szubsztituált cikloalkilidén-csoportokat vagy hasonló, az amino-védőcsoportok meghatározásánál felsorolt csoportokat hasíthatunk le. A savas hidrolízishez savként például szervetlen vagy szerves savakat (így hangyasavat, trifluorecetsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat vagy sósavat) kationcserélő gyantákat vagy hasonló anyagokat használhatunk fel. Előnyösen olyan savakat használunk fel, amelyek szokásos módszerekkel (például semlegesítéssel vagy csökkentett nyomáson végzett desztillációval) könnyen eltávolíthatók a reakcióelegyből. E tekintetben előnyösnek bizonyult például a sósav, hangyasav és trifluorecetsav. A hidrolízishez felhasználandó savat a kiindulási anyag és a végtermék, valamint a lehasítandó csoport jellegének megfelelően választjuk meg. A savas hidrolízist oldószeres vagy oldószermentes elegyben egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös anyagokat, például szokásos szerves oldószereket, vizet vagy ezek elegyeit használhatjuk ftel. Ha a hid13 rolízist triíiuorecetsavval végezzük, a reakciót anizol beadagolásával gyorsíthatjuk. A lúgos hidrolízist elsősorban az acil-esoportok (például halogénalkanoil-csoportok, így trifluoracetil-csoport) lehasítására használhatjuk fel. Bázisként például a következő anyagokat használhatjuk fel: szervetlen bázisok, például alkálifém-hidroxidok (így nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid), alkáliföldfém-hidroxidok (így magnéziumhidroxid vágj' kalciumhidroxid), alkálifém-karbonátok (így nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát), alkáliföldfém-karbonátok (így magnéziumkarbonát vagy kalciumkarbonát), alkálifém-hidrogénkarbonátok (így nátriumhidrogénkarbonát vagy kálium-hidrogénkarbonát), alkáliföldfém-foszfátok (így magnéziumfoszfát vagy kalciumfoszfát), alkálifém-hidrogénfoszfátok (így dinátrium-hidrogénfoszfát vagy dikálium-hidrogénfoszfátok) vagy hasonló vegyületek, továbbá szerves bázisok, például alkálifém-acetátok (így nátriumacetát vagy káliumacetát), trialkilaminok (így trimetilamin vagy trietilamin), pikolin, N-metil-pirrolidin, N-metil-morfolin, 1,5-diaza-biciklo[4,3,0]-5-nonén, I,4-diaza-bieiklo[2,2,2]-oktán, 1,5- diaza-biciklo[5,4,0]-7-undecén, anioncserélő gyanták és hasonló anyagok. A lúgos hidrolízist rendszerint vízben, szerves oldószerben vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre. Hidrazinos hidrolízissel elsősorban a kétértékű acilcsoportokat (például szukeinil- vagy ftaloil-csoportot) távolíthatjuk el. A redukcióval lehasítható védőcsoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: acil-csoportok, például halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoportok (így triklór-etoxikarbonil-csoport), szubsztituált vagy szubsztituálatlan ar-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoportok (így benziloxikarbonil- vagy p-nitro-benziloxikarbonil-csoport), 2-piridil-metoxikarbonil-csoport, aralkil-csoportok (így benzil-, benzhidril- vagy tritil-csoport) vagy hasonló csoportok. A redukciót például alkálifém-bórhidridekkel (így nátrium-bórhidriddel) vagy katalitikus hidrogénezéssel hajthatjuk végre. Egyes védőcsoportokat, például a 8-kinoliloxikarbonil- és a halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoportokat nehézfémmel (például rézzel vagy cinkkel) végzett kezeléssel is lehasíthatunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. Az alkalmazandó hőmérsékletet a kiindulási anyag, a végtermék és a lehasítandó csoport jellegének és a védőcsoport eltávolítására alkalmazott módszernek megfelelően választjuk meg. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között (hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben) hajtjuk végre. Az R5 helyén álló karboxil-csoportra felvitt védőcsoportot egyes esetekben az amino-védőcsoport lehasításával együtt távolíthatjuk el, más esetekben pedig e csoportot utókezeléssel hasítjuk le. Oltalmiigényünk mindkét élj árás változatra kiterjed. Ezzel az eljárásváltozattal rendszerint az (I') általános képletű vegyületek biológiailag hatásosabb (azaz 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
