182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 nal, acetecetsav-etilészterrel vagy a megfelelő ketálokkal, hemiketálokkal vagy enolátokkal) képezett származékok, foszforvegyületekkel (így foszforoxikloriddal vagy foszforkloridokkal) vagy kénvegyületekkel (így tionilkloriddal) képezett származékok lehetnek. A (II) általános képlető vegyületek sói például az (I) általános képletű vegyületek sóinál felsorolt reagensekkel képezett sók lehetnek. A (III) általános képletű vegyületek karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékai például savhalogenidek, savanhidridek, aktivált savamidok, aktivált észterek vagy hasonló származékok lehetnek. Különösen előnyöseknek bizonyultak a következő származékok : savhalogenidek, így savkloridok és savbromidok, szimmetrikus savanhidridek, egyéb savakkal, például szubsztituált foszforsavakkal (így dialkilfoszforsavakkal, fenilfoszforsavval, difenilfoszforsavval, dibenzilfoszforsavval vagy halogénezett foszforsavakkal), dialkil-foszforsavakkal, kénessavval, tiokénsavval, kénsavval, alkil-szénsavakkal, alifás karbonsavakkal (így pivalinsavval, pentánkarbonsavval, izopentánkarbonsavval, 2-etil-vajsavval vagy triklórecetsavval) vagy aromás karbonsavakkal (így benzoesavval) képezett vegyes anhidridek, imidazollal, 4-szubsztituált-imidazolokkal, dimetilpirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett aktivált amidok, és aktivált észterek (igy cianometil-, metoximetil-, dimetilaminometü-, vinil-, propargil-, p-nitro-fenü-, 2,4- dinitro-fenil-, triklórfenil-, pentaklórfenil-, mezilfenü-, fenilazofenil-, feniltio-, p-nitro-feniltio-, p-krezil-tio-, karboximetiltio-, piranil-, piridil-, piperidil- vagy 8- kinolil-észterek, továbbá N-hidroxi-vegyületekkel, például N,N-dimetil-hidroxilaminnaI, l-hidroxi-2-(lH)piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-benztriazollal vagy l-hidroxo-6- klór-benztriazollal képezett észterek). A reakcióban felhasználandó reakcióképes származékokat a reagensek jellegétől és az alkalmazott reakciókörülményektől függően választjuk meg. A reakciót rendszerint oldószeres közegben végezzük. Oldószerként olyan anyagokat használhatunk fel, amelyek nem fejtenek ki kedvezőtlen hatást a reakcióra. Ilyen anyagok például a következők: víz, aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, benzol, metilénklorid, etilénklorid, tetrahidrofurán, etilacetát, N,N- dimetilformamid, piridin és a felsorolt oldószerek elegye'Ha a (III) általános képletű acilező reagenst szabad sav vagy só formájában használjuk fel, a reakciót előnyösen kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Kondenzálószerként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: karbodiimid-vegyületek (így N,N’diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolinoetil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-(4-dietilamino-ciklohexil)-karbodiimid, N,N’-dietil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid vagy N-etil-N'-(3-dimetiIaminopropil/-karbodiimid), bisz(imidazolid)-vegyületek (így N,N'-karbonil-bisz [2-metil-imidazol]), imin-vegyületek (így pentametilénketén-N-ciklohexilimin, difenil-9 ketén-N-ciklohexilimin), olefinszerűen vagy acetilénszerűen telítetlen éterek (így etoxiacetilén vagy (3-klórvinil-etiléter), l-(4-klór-benzolszulfoniloxi)-6-klór-lH- benztriazol, N-etil-benzizoxazóliumsók, N-etil-5-feniI- izoxazólium-3'-szuJfonát, foszforvegyületek (így polifoszforsav, trialkilfoszfitok, etil-polifoszfát, izopropilpolifoszfát, foszforoxiklorid, foszfortriklorid, dietilklórfoszfit vagy ortofenilén-klórfoszfit), tionilklorid, oxalilklorid, vagy dimetilformamid és tionilklorid, foszforoxiklorid vagy foszgén reakciójával előállított Vilsmeier-reagens. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A (2) általános képletű csoportot jelent (a továbbiakban : ,, [I] általános képletű oximino-vegyületek”), az oldallánc geometriai szerkezetét tekintve (szín- és anti-izoméria) sztereospecifikus reakciókkal alakíthatók ki. Abban az esetben például, ha a (II) általános képletű vegyületeket, e vegyületek amino-csoporton képezett reakcióképes származékait vagy a felsorolt vegyületek sóit olyan (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelyekben A (2) általános képletű csoportot jelent (a továbbiakban: „(III) általános képletű oximino-vegyületek”), és a reakciót kondenzálószer (például foszforpentaklorid vagy tionilklorid) jelenlétében hajtjuk végre, főtermékként az (I) általános képletű oximino-vegyületek anti-izomerje képződik, és a megfelelő szin-izomer még akkor is csak igen csekély mennyiségben különíthető el, ha a (III) általános képletű oximino-vegyületek szin-izomerjeiből indultunk ki. E jelenség oka feltehetőleg az, hogy a reakció során — például a (III) általános képletű oximino-vegyület aktiválási lépésében — a kevésbé stabil szin-izomer a stabilabb anti-izomerré alakul. Abban az esetben tehát, ha az (I) általános képletű oximino-vegyületek szin-izomerjeit szelektíven és nagy hozammal kívánjuk előállítani, előnyösen a megfelelő (III) általános képletű oximino-vegyületek szin-izomerjeiből indulunk ki, és a reakciót speciális körülmények között hajtjuk végre. Tapasztalataink szerint igen jó eredményeket érhetünk el, akkor ha például a (III) általános képletű oximino-vegyületek szinizomerjeit Vilsmeier-reagens jelenlétében, közel semleges közegben reagáltatjuk a megfelelő cefam- vagy cefem-vegyületekkel. A fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek egy részét a következőkben ismertetésre kerülő műveletekben kiindulási anyagokként alkalmazhatjuk. B) módszer [(B) reakcióvázlat]: C-nitrozálás A (IV) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit nitrozáló reagensekkel kezeljük. Termékként (Ib) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit kapjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű 3-cefem-vegyületeknek felelnek meg, amelyekben R1 halogénacetil-csoportot, R4 hidrogénatomot, halogén10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
