182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 mereket egyaránt értjük. A geometriai izomériára utaló „szin” és „anti” megjelölést minden egyes vegvület neve előtt külön feltüntetjük. Megjegyezzük, hogy az (I') általános képletű vegyületek szin-izomerjei a megfelelő anti-izomereknél általában lényegesen nagyobb mikrobaellenes hatással rendelkeznek; ennek megfelelően a szin-izomerek az anti-izomereknél sokkal előnyösebben használhatók fel mikrobás fertőzések megelőzésére és kezelésére. Miként ismert, az (1) általános képletű tiazolil-csoport (ahol R8 jelentése a fenti) tautomer egyensúlyban áll az (5) általános képletű tiazolinil-csoporttal (ahol R8' imino-csoportot vagy acilimino-csoportot jelent). Figyelembe véve, hogy az (1) és (5) általános képletű csoportok a tautomer egyensúly értelmében együtt fordulnak elő, illetve egymásba szabadon átalakulhatnak, oltalmi igényünk az (5) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására is kiterjed. A tiazolil- és tiazolinil-csoportot tartalmazó vegyületeket az áttekinthetőség érdekében egységesen ,,tiazolil-vegvületek”-nek nevezzük, és a megfelelő csoportot egységesen az (1) általános képlettel jelöljük. Ismert az is, hogy a (6) részképletű 3-hidroxi-3- cefem-vegyületek enol-oxo tautomer egyensúlyban állnak a megfelelő, (7) részképletű 3-oxo-cefam-vegyületekkel. E vegyületek közül rendszerint az enol-származékok stabilabbak. A tautomer egyensúly figyelembevételével oltalmi igényünk a (7) részképletnek megfelelő 3-oxo-cefam-vegyületek előállítására is.kiterjed. A 3-hidroxi-3-cefem-vegyüIeteket és a megfelelő 3-oxo-cefam-vegyületeket a továbbiakban az áttekinthetőség érdekében egységesen ,,3-hidroxi-3-cefem-vegyületek”-nek nevezzük, és a megfelelő csoportot egységesen a (6) általános képlettel jelöljük. Amennyiben egyebet nem közlünk, a „rövidszénláncú” megjelölésen 1—-6 szénatomos csoportokat értünk. R1 tiadiazolil-csoportként 1,2,3-tiadiazolil-csoportokat (így l,2,3-tiadiazol-4-il- vagy l,2,3-tiadiazol-5-ilcsoportot), 1,3,4-tiadiazolil-csoportokat vagy 1,2,4- tiadiazolil-csoportokat jelenthet. A tiadiazolil-csoport előnyösen valamely 1,2,3-tiadiazolil-csoport, különösen előnyösen, l,2,3-tiadiazol-4-il-csoport lehet. Az R2 helyén álló ,,alkil-csoport” 1—12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil- vagy dodecil-csoport lehet. Különösen előnyösek a rövidszénláncú alkil-csoportok, amelyek célszerűen 1—4 szénatomot tartalmazhatnak. Az R2 helyén álló „alkenil-csoport” egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkenil-csoport (így vinil-, allil-, 1-propenil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, pentenil- vagy hexenil-csoport) lehet. Különösen előnyösnek bizonyultak a legföljebb 4 szénatomot tartalmazó alkenil-csoportok. Az R2 helyén álló „alkinil-csoport” egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkinil-csoport (így etinil-, propargil-, 1-propiniI-, 3-butiniI-, 2-butinil-, 4-5 pentinil-, 3-pentinil-, 2-pentinil-, 1-pentinil- vagy 5- hexinil-csoport) lehet. Különösen előnyösnek kizonyultak a legföljebb 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportok. Az R2 helyén álló „cikloalkil-csoport” legföljebb 8 szénatomos csoport, előnyösen valamely kis szénatomszámú cikloalkil-csoport (így ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport) lehet. Kiemelkedően előnyös a ciklohexil-csoport. Az R2 helyén álló rövidszénláncú alkil-csoportokhoz adott esetben szubsztituensként egy vagy több halogénatom, karboxil-csoport vagy észterezett karboxil-csoport kapcsolódhat. A „halogénatom” megjelölésen klór-, bróm-, jód- és fluoratomot értünk. Az észterezett karboxil-csopotok például alkoxikarbonil-csoportok vagy hasonló csoportok lehetnek. A halogén-alkil-csoportok előnyös képviselői a következők: klórmetil-, brómmetil-, jódmetil-, fluormetil-, triklórmetil-, trifluormetil-, 2-klór-etil-, 1,2-diklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 3-klór-propil-, 4-jód-butil-, 5-fluor-pentil- és 6-bróm-hexil-csoport. A karboxi-alkil-csoportok előnyös képviselői közül az alábbiakat soroljuk fel: karboximetil-, 1-karboxietil-, 2-karboxi-etil-, 1-karboxi-propil-, 3-karboxipropil-, 4-karboxi-butil-, 5-karboxi-pentil-, 6-karboxihexil-, 1-karboxi-izopropil-, 1-etil-l-karboxi-etil- és 2-metil-2-karboxi-propil-esoport. Az észterezett karboxi-alkil-csoportok előnyös képviselőiként említhetjük a következő csoportokat: rövidszénláncú alkoxikarbonil-(rövidszénláncú)-alkiI- csoportok (így metoxikarbonil-metil-, etoxikarbonilmetil-, propoxikarbonil-metil-, terc-butoxikarbonilmet.il-, 2-etoxikarbonil-etil-, 2-etoxikarbonil-propil-, 4-etoxikarbonil-butil-, 1-terc-butoxikarbonil-izopropil-, l-terc-butoxikarbonil-1-metil-propil-, 4-terc-butoxikarbonil-butil-, 5-terc-butoxikarbonil-pentil- és 6-terc-butoxikarbonil-hexil-csoport). Kiemelkedően előnyösnek bizonyultak a rövidszénláncú alkoxikarbonil-metil-csoportok. R3, R4 és R7 rövidszénláncú alkil-esoportként az R2 csoport meghatározásánál már felsorolt rövidszénláncú alkil-csoportokat jelentheti. E csoportok előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaznak. Kiemelkedően előnyösek az R3, R4 illetve R7 helyén metil-csoportot tartalmazó vegyületek. R4 halogénatomként klóratomot, brómatomot, jódatomot vagy fluoratomot, előnyösen klóratomot vagy brómatomot jelenthet. R7 acil-csoportként rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoportot (így meziJ-, etán-szulfonil-, 1-metil-etánszulfonil-, propán-szulfonij- vagy bután-szulfonil-csoportot), aril-szulfonil-csoportot (így tozil- vagy benzol-szulfonil-csoportot) vagy hasonló csoportokat jelenthet. Az R6 helyén álló acilamino-csoport például a következő acil-esoportokat tartalmazhatja: helyettesítetlen vagy helyettesített rövidszénláncú alkanoil-csoportok (így formil-, acetil-, klór-acetil- vagy trifluoracetil-csoport). 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
