182650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém- és cefém-származékok előállítására
182 650 például a következő feldolgozott készítményeket használhatjuk fel : (1) a fermentléből ismert módszerekkel (például szűréssel és centrifugálással) elkülönített nyers sejtek; (2) a nyers sejtek ismert módon (például liofilizálással vagy vákuumkezeléssel) végzett szárításával kapott szárított sejtek; (3) a nyers vagy szárított sejtek ismert módon (például alumíniumoxid vagy tengeri homok jelenlétében végzett őrléssel vagy ultrahang-kezeléssel) végrehajtott roncsolásával kapott sejtmentes extraktum; és (4) a sejtmentes extraktum ismert módon végzett teljes vagy részleges tisztításával kapott enzim-oldat. Ha a fermentlé az észteráz-aktivitású anyagot elsősorban sejten kívüli állapotban tartalmazza, az enzimes hidrolízishez például a következő feldolgozott készítményeket használhatjuk fel: (1) a fermentlétől ismert módon elválasztott felülúszó vagy szűrlet; és (2) a felülúszó vagy szűrlet ismert módon végzett, teljes vagy részleges tisztításával kapott enzim-oldat. Az enzimes hidrolízist úgy hajtjuk végre, hogy a (XIII) általános képletű kiindulási anyagokat vizes közegben, például vízben vagy pufferoldatban (így foszfátpuffer-oldatban) fermentlével vagy feldolgozott fermentlé vei kezeljük. A kezelést előnyösen felületaktív anyag jelenlétében végezzük. Általában úgy járunk el, hogy a (XIII) általános képletű kiindulási anyagot a mikroorganizmus fermentlevéhez, a fermentlé feldolgozásával kapott folyékony kompozícióhoz (például felülúszóhoz, szűrlethez vagy enzimoldathoz), vagy a fermentlé vagy a feldolgozott fermentlé vizes közeggel készített oldatához vagy szuszpenziójához adjuk. Egyes esetekben előnyösen járunk el akkor, ha a reakcióelegvet keverjük. A reakcióelegy pH-ja, a szubsztrátumok koncentrációja, a reakció hőmérséklete és a reakcióidő a fermentlé vagy feldolgozott fermentlé tulajdonságaitól, illetve a (XIII) általános képletű kiindulási anyagok jellemzőitől függően változhat. A reakciót előnyösen 4 és 10 közötti, célszerűen 6 és 8 közötti pH-értékű közegben, előnyösen 20—50 °C-on, célszerűen 25— 35 °C-on hajtjuk végre. A reakcióidő rendszerint 1 óra és 100 óra között változik. A reakcióelegy a (XIII) általános képletű kiindulási anyagot általában 0,1— 100 mg/ml, előnyösen 1—20 mg/ml koncentrációban tartalmazhat j a. Miként már említettük, a szabad karboxil-csoportot redukcióval is kialakíthatjuk. A redukciót az E) módszernél közöltek szerint hajthatjuk végre. A reakció, illetve az utókezelés során egyes esetekben a tiazolil-csoport nitrogénatomjához kapcsolódó védőcsoport és/ vagy az A csoportban esetlegesen jelenlévő karboxil-védőcsoport is lehasadhat. Oltalmi igényünk erre az eljárásváltozatra is kiterjed. A találmány szerinti eljárásváltozatokkal kapott termékeket ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek R5 helyén szabad karboxil-csoportot és/vagy R6 21 helyén szabad amino-csoportot tartalmaznak, kívánt esetben ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Éjáltalános képletű származékok, továbbá ez utóbbi vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói és bioprekurzorai kiváló mikróbaellenes hatással rendelkeznek. E vegyületek nagymértékben gátolják számos patogén Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmustörzs növekedését, és a gyógyászatban mikróbaellenes hatóanyagokként használhatók fel. Az (I”) általános képletű vegyületek és sóik kiindulási anyagokként használhatók fel az (E) általános képletű vegyületek, sóik és bioprekurzoraik előállításában. A találmány szerinti eljárással többek között a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3- metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-2,3-dimetil-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]- 3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (anti-izomer), 7-[2-(l,2,3-tiadiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-matoxiimino-acetamido]-3-toziloxi-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7- [2- (2-amino-4-tiazolil) -2-etoxiimino-acetamido ]-3- klór-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-izopropoxiimino-adetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propoxiimino-acetamido]- 3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-izobutoxiimino-ecetamido] - cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-butoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-hexiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7- [ 2- (2-amino-4-tiazolil) -2-ciklohexiloxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izom er), 7- [2-(2-amino-4-tia zolil)-2-alliloxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propargiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2 (2 amino 4 tiazolil) 2 etoxikarbonil-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2 (2 amino-4-tiazolil)-2-karboxi-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-petniloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2,2,2-trifluor-etoxiimino)acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
