182645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-ciano- N'-{2-[4-metil- 5-imidazolil)metiltio]- etil-} -N''-alkinil-guanidin-száramzékok előállítására
182 645 9 10 I. táblázat A cimetidin és BL—5641 relatív aktivitása elkülönített tengerinialac-jobb-szívpitvarban Vegyület X Koncentráció Hisztamin ED50 95%-os megbízhatósági határokkal (pg/ml) Koncentráció válaszgörbe elmozdulási tényező Aktivitás arány Hisztamin kontroll 3 0,21 (0,18—0,25) Cimetidin 3 1 -10~ 5 mól 1,39 6,6 L0 (1,08—-1,85) Hisztamin 2 0,38 kontroll (0,27—0,53) — — 12,44 BL—5641 2 MO“ 5 mól (7,81—20,28) 32,7 8,7 N = a kísérletek száma A gyomorsav antiszekréciós tevékenység meghatározása a két órás, gyomorvégelkötött (Shay) patkányokban A gyomorvég elkötést patkányokon Shay és társai végezték (Gastroenterology, 5, 53 (1945) perforálódó gyomorfekélyek tanulmányozására, azonban a mód- 30 szer, miután ismerté vált, felhasználható a patkányok gyomorsav kiválasztásának tanulmányozására is (Shay és társai. Gastroenterology, 26, 906 (1954), Brodie, D.A., Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966). Az eljárás módosított formája jelenleg is használatos ve- 35 gyületek gyomorsav antiszekréciós aktivitásának kiértékelésére. Him Long Evans patkányokat használtunk (280— 300 g). Az állatokat külön ketrecekbe helyeztük, és 40 24 óráig éheztettük a víz engedélyezésével. Éteres érzéstelenítés mellett egy középvonalú bemetszéssel elértük a gyomrot, és egy pamutszálas elkötést alkalmaztunk a gyomorvég körül. A seb összezárása után leállítottuk az éteradagolást, és peritoneálisan BL—• 45 5641-et, cimetidint vagy hordozóanyagot adtunk i mg/kg adagban. A BL—5641-et és a cimetidint ekvivalens mennyiségű sósavval oldottuk és vízzel a megfelelő térfogatra feltöltöttük. Ezután az állatokat visszatett ük ketrecükbe, ahonnan kivettük a vizes- 50 palackokat, és a patkányokat éterrel megöltük. A gyomrot eltávolítottuk, és a két óra alatt összegyűlt gyomorsavat átszivattuk egy kalibrált kémcsőbe térfogatmeghatározásra. A titrálható savvasságot egy ml minta 7,0 pH-ig való titrálásával mértük, a titrá- 55 lást 0,02 normál NaOH-val végeztük, automata bürettán és elektromos pH mérő segítségével (Radiometer). A titrálható sav mennyiségét mikroekvivalensben kaptuk, oly módon, hogy a milliliter térfogatot beszoroztuk a milliekvivalens/liter savkoncentrációval. A sav- 60 mennyiség százalékos inhibicióját az alábbiak szerint 25 számoltuk : . .... .. savmennviség-kontrol— °/0 mhibiciós . , , ' . . savmennyiség-orvosság __ savmenny] ség = -----------—2-----------2_ x 100 savmennyiség—kontroll A BL—5641 és cimetidinnel kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a két órás gyomorvég-elkötött patkány preparátumokban a BT-—5641 legalább olyan hatásos mint a cimetidin a gvomorsav-termelés meggátolásában. 2. táblázat A BL—5641 és cimetidin hatása a gyomorsav mennyiségére a két órás gyomorvéglekötött patkányoknál Vegyület Adag (ip)a [j.mól/kg mg/kg %-os gátlás a savmennyiségben ED50 pmól/kg BL- 5641 40 1U 80 20 5,53 61-11 10 2,76 37 Cimetidin 40 10 66 20 5 60-14 10 2,5 40 5 1,25 34 aMinden adaghoz legalább 5 állatot használtunk. 6
