182645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-ciano- N'-{2-[4-metil- 5-imidazolil)metiltio]- etil-} -N''-alkinil-guanidin-száramzékok előállítására
182 645 amelyet egyszerű átkristályosítással lényegesen meg-I isztíthatunk, és nem kell a kiindulási nyersterméket kromatográfiásan tisztítani, mely más reakciókörülmények között szükséges. A fent említett reakciókörülmények lényege a metanol használata, a reakcióban töményebb oldat használata (körülbelül 1 gramm szubsztituált izotiokarbamid 5 ml metanolra), a reakciókészülék nitrogénnel történő átöblítése a reakció alatt, valamint a frissen desztillált propargilamin használata. A reakció alatti nitrogénes átöblítés megakadályozza két, eddig még nem azonosított melléktermék kismennyiségű keletkezését. Ezeket a melléktermékeket, ha jelen voltak, sem oszlopkromatográfiával, sem pedig átkristályosítással nem lehetett eltávolítani. Valószínűleg a nitrogénes átmosás úgy akadályozza meg ezen melléktermékek kialakulását, hogy a metilmerkaptán gázt annak keletkezésekor azonnal eltávolítja. A c) eljárás szerinti reakciót inert szerves oldószerben végezzük. A VII és VIII általános képletű vegyiiletekből előnyösen ekvimoláris mennyiségeket használunk, és a reakciót sav jelenlétében végezzük. Az X könnyen lehasítható csoport jól ismert a szakirodalomból, így lehet például fluor-, klór-, brómvagy jódatom, 03SR2 csoport, ahol R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport (például metilszulfonil-csoport) 03SR3 csoport, ahol R3 jelentése aril- vagy szubsztituált arilcsoport, (például benzolszulfonil-, p-brómbenzol-szulfonil- vagy p-toluolszulfonil-csoport), —03SF csoport, aeetoxi- és 2,4-dinitro-fenoxicsoport. Egyszerűségi és gazdaságossági okokból célszerű olyan II általános képletű vegyületek használata, ahol X jelentése klóratom. A találmány szerinti eljárásban a VII általános képletű vegyületet főleg savaddíciós sójának formájában használjuk. A VII általános képletű vegyület bázis formája meglehetősen instabil, és ezért előnyösen Bavaddíciós sójának formájában állítják elő és tárolják. Jóllehet, a VII általános képletű vegyület szabad formája regenerálható a reakció előtt, de ennek semmiféle előnye nincs. Nyilvánvaló, hogy a VII általános képletű vegyület bármely szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sót képez. Ilyen sav például a sósav, szulfaminsav, kénsav, oxálsav, benzoesav, Bzukcinsav, ecetsav, salétromsav, citromsav vagy hasonlók. Előnyös a hidroklorid alkalmazása. A VII és VIII általános képletű vegyületek reakcióját bármely szerves inert oldószerben végrehajthatjuk, például valamely alkanolban, acetonitrilben, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, acetonban, vagy hasonló oldószerben. Előnyös a reakciót egy alkanolban, például etanolban vagy 2-propanolban végezni. A reakcióhőmérséklet nem kritikus tényező, a reakciót végezhetjük 0 °C-tól egészen kb. 200 °C-ig. Alacsony hőmérsékleteken a reakció lassú, míg magas hőmérsékletek általában kevésbé tiszta terméket eredményeznek, mivel bomlás és melléktermék-képződés 5 játszódik le. Általában szobahőmérsékleten célszerű dolgozni. A VII és VIII általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen bázis jelenlétében végezzük, mely megkönnyíti a reakciót savmegkötő funkciójával. A reakcióhoz megfelelő bázisok mind a szervetlen, mind pedig a szerves bázisok, például a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, lítiumhidroxid, trietilamin, dimetilan lin, nátriumetoxid és hasonlók. A fenti reakciót a IV reakcióséma mutatja be. A P szubsztituens bármely ismert szulfhidril-védőcsoport lehet. \ VIII általános képletű új intermedier vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy IX általános képletű vegyületet, melyben P jelentése szulfhidril védőcsoport, X általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és a keletkező vegyületről eltávolítjuk a szulfhidril védőcsoportot. Ezt az eljárást az V reakcióséma mutatja be. Az V reakciósémában az N-eiano-N'-alkinil-S-metilizctio-karbamidok előállításához használt dimetilcianoditio-iminokarbonátot a J. Org. Cheri., 32, 1566 (1967) leírása szerinti eljárással állítottuk elő. Az alkinilamin kiindulási anyag vagy kereskedelmi forgalomban kapható, vagy pedig a Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958); Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967) és az Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958) szerint állíthatjuk elő. A gyógyszerészetileg elfogadott „savaddíciós só” a ' alálmány szerinti vegyületek szerves vagy szervetlen savval alkotott mono- vagy disóját jelenti. Ilyen savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, szulfaminsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, benzoesav, metánszulfonsav, etán-diszulfonsav, benzolszulfonsav, ecetsav, pnpionsav, borkősav, citromsav, kámforszulfonsav és hasonlók. x\ sókat az irodalomban ismeretes eljárások szerint állíthatjuk elő. A „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés 1—6 szénatomszámú egyenes vagy elágazó alkilcsoportot jelent. Gyógyászati célra a találmány szerinti vegyületek normál módon adagolhatok gyógyszerkészítményként, hatóanyagként legalább egy ilyen vegyületet tartalmaz bázisként, vagy egy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadott savaddíciós sója formájában, gyógyszerészetileg elfogadott hordozóval együtt. A gyógyszerkészítmény orálisan, parenterálisan vagy végbélkúp formájában adagolható. Ha szilárd hordozót alkalmazunk, a készítmény tablettázható, kemény zselatin kapszulába zárt por, tabletta, pasztilla vagy pirula formájában alkalmazható. Ha folyékony hordozót használunk, a készítmény lehet szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injekcióoldat, vagy vizes vagy nem vizes folyékony szuszpenzió formájú. A gyógyszerkészítményeket a megkívánt készítménynek megfelelő, szokásos technikával készíthetjük. Egy dózis egység előnyösen 50—250 mg hatóanyagét tartalmaz, legelőnyösebb a 100—200 mg közötti mennyiség. A hatóanyag előnyösen napi 2—4 alkalommal egyenlő adagokban adandó be. A napi adag elő6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
