182629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182629 Rend., C 266 (15). 1168—1170 (1968)], a 2-piridiletilszármazékok Profit, K. és Oeorgi, W. [Ann., 643. 136—144 (1961)], a 2-piridilmetil-szàrmazékok Sundberg, R. J. és munkatársai módszerével [J. Heterocycl. Chem., 14(7)., 1279—1281 (1977)], a benziniidazolszármazékok Kologyazsnaja, & X. és munkatársai módszerével [Him. (leteroeikl. Szojegyin., 2. 238—244 (1970)], a piperidinil-szárma/.ékok pedig Stocker, F. B. és munkatársai módszerével [J. ürg. Chem., 35(4). 883—887 (1970)] állíthatók elő. Az 1-morfolinilmetil-származék is előállítható a legutóbb említett módszerrel. Az 1-morfoliniletil-származék az 1 486 817 számú francia szabadalmi leírásból ismert. Az imidazolhoz és az 1-metil-imidazolhoz képest az (IB) általános képletű vegyilletek jóval hatásosabbak a TXA2-szintetáz gátlásában. Számos találmány szerinti vegyidet hatása ugyanakkor szelektívebb olyan értelemben, hogy nem gátolják más, aggregálódás elleni hatású prosztaglandint termelő enzim tevékenységét. Az (IB) általános képletű vegyületek alkalmazása esetén ugyanakkor nem jelentkeznek azok a mellékhatások, amelyek imidazol in vivo beadása esetén fellépnek. Az (IB) általános képletű vegyületek képesek továbbá in vivo a vérlemezkék aggregálódását gátolni, illetve vérlemezkékből álló halmok vagy csomók dezaggregálódását előidézni. Az (IB) általános képletű vegyületek, valamint savaddiciós sóik az analóg szerkezetű vegyületek előállítására ismert bármely módszerrel előállíthatok. Általánosságban ezek a módszerek a következő csoportokba sorolhatók : (a) az imidazolgyűrű összekapcsolása a molekula további részével, (b) egy prekurzor molekula átalakítása az imidazolgyűrű vagy az aromás gyűrű egy funkciós csoportjának eltávolítása útján, vagy (e) egy megfelelő pirazol, imidazolin vagy más telítetlen analóg vegyidet mint kiindulási anyag használatával a kívánt vegyidet előállítása. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismert legegyszerűbb módszer abban áll, hogy a (II) képletű imidazolt vagy valamelyik sóját valamely (III) általános képletű vegyiilettel — amelynek képletében R és A jelentése az (IA) vagy (IB) képletnél megadott, míg Z kilépő csoportot jelent — reagáltatunk. Ezt a típusú reagál tatást a szakirodalomban széles körben ismertették már. A kilépő csoport igen sokféle csoport, de előnyösen egy halogénatom (különösen előnyösen klór- vagy brómatom), aril-szulfoniloxi-, alkil-szulfoniloxi- vagy aralkil-szulfoniloxi-, különösen előnyösen p-toluol-szulfoniloxiesoport lehet. A reagáltatást előnyösen valamilyen savmegkötőanyag, például egy alkálifém-alkoholát, így nátriummetilát vagy kálium-terc-butilát, valamint egy alkanol jelenlétében hajtjuk végre. Ha Z jelentése halogénatom, akkor a reagáltatást egy réz-katalizátor jelenlétében (például olyan réz-katalizátor jelenlétében, amelyet az Ullmann-reakcióhoz hasznosítanak) hajthatjuk végre. A Z kilépő csoport maga in situ kialakítható a megfelelő alkoholból (Z jelentése ekkor hidroxilcsoport) egy halogénhidrogénnel (például só5 savval) vagy Lewis-savval (például alumínium-kloriddal; végzett reagáltatás útján [lásd a 131577/77 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentést („kokai'’-t)], majd ezután az így kapott (III) általános képletű vegyidet elkülönítés nélkül imidazollal reagáltatható. Alternatív módon egy alkanol (Z jelentése ekkor hidroxilcsoport) vagy ennek valamilyen származéka (például Z jelentése R-A-O- csoport) közvetlenül reagáltatható imidazollal egy dehidratálószer, például foszforsav vagy egy foszfát (lásd az 51 105 060 számú japán közzétételi iratot) vagy kénsav vagy egy szulfát (lásd az 51 005 061 számú japán közzétételi iratot) jelenlétében végzett hevítés útján. Az (IB) általános képletű vegyületekké, illetve savaddíciós sóikká alakítható prekurzor vegyületek közé tartoznak a (IV) általános képletű helyettesített imidazol-származékokés savaddícióssóik. A (IV) általános képletben A és R jelentése az (IB) általános képletnél megadott, továbbá Q1, Q2 és Q3 jelentése azonos vagy eltérő lehet, illetve legalább az egyikük például redukció vagy oxidáció útján eltávolítható csoportot, míg a többi hidrogénatomot vagy ugyanúgy vagy másképpen eltávolítható csoportot (például dekarboxilezés útján eltávolítható karboxilcsoportot) jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R arilcsoportot vagy aromás heterociklusos csoportot jelent vagy ilyen csoportot tartalmaz, akkor a Q1, Q2 és Q3 eltávolítható csoportok ott lehetnek, illet ve ott is lehetnek a kiindulási anyag R helyettesítőjének arilgyűrűjén vagy heterociklusos gyűrűjén vagy ilyen gyűrűjén, és onnan el is ^ávolíthatók. Ql, Q2 és Q3 jelenthet például merkapto- vagy alkilrészében 1—4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoportot vagy halogénatomot, előnyösen klórvagy brómatomot. A reakciókörülményeket természetesen Q1, Q2 és Q3 jelentésétől függően választjuk meg. Kéntelenítést végezhetünk oxidativ vagy reduktív módszereket alkalmazva, példáid salétromsavval vagy Raney-nikkel jelenlétében végzett hidrogénezéssel. Reduktív dehalogénezést például cink és ecetsav keverékével. Raney-nikkel jelenlétében végzett hidrogénezéssel vagy más, a szakirodalomból e célra ismert módszerrel hajthatunk végre. A (III) általános képletű vegyületek ismert módon előnyösen a megfelelő alkoholok (vagyis Z helyén hidroxilcsoportot hordozó (III) általános képletű vegyületek) halogénezése útján állíthatók elő. Ha egy ilyen vegyiiletben R jelentése helyettesített cikloalkenilcsoport, akkor az alkohol egyszerűen előállítható a Prins-reakcióban egv megfelelő helyettesített cikloalkén és paraformaldehid reagáltatása útján [Bull. Chem. Soc. Japan 46/48. 2512—2515 (1973)]. Hasonló módon ha R arilcsoportot és A 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó telítetlen csoportot jelent, akkor az alkohol paraformaldehidből és egy megfelelő, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó telítetlen A-vegyiiletből előállítható. A (IV) általános képletű helyettesített imidazolszármazékok ismert módon, például a Hoffmann, K. szerkesztésében megjelent „Imidazole and its derivatives” c. könyv (az Inter-science Publishers, Inc. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
