182615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 16-helyzetben telítetlen pregnánok előállítására
182615 lyek már megfelelően helyettesítettek, illetve telítetlenek. Részletesebben, az V általános képlet alá eső 21- aeetoxi-pregna-4,9(ll),16-trién-3,20-dion rendkívül jól hasznosítható köztitermék kereskedelmileg értékes szteroidok előállításában. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az V általános képletü, a 16-helyzetben telítetlen pregnánok 16a-hidroxi-, 16a-metil- és 16ßmetil-szteroidokká alakíthatók. A 2 864 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Am. Chem. Soc., 78. 5693 (1956) szakirodalmi helyen eljárást ismertetnek az V általános képlet alá eső 21-acetoxi-pregna-4,9(ll), 16-trién-3,20-dion 9a-fluor-11 ß, 16a, 17a,2I-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dionná való átalakítására. Mills, J. S. és munkatársai a J. Am. Chem. Soc., 82. 3399 (1960) szakirodalmi helyen eljárást ismertetnek - a 21-acetoxi-pregna-4,9(ll),16-trién-3,20-dion 6a,9a difluor-11 ß, 16al7a, ,21-tetrahidroxi-pregna-1,4-dién- 3,20-dion-16,17-acetoniddá való átalakítására. A 3 923 985 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek az V általános képlet alá eső 21-acetoxi-pregna-14,9(ll),16-tetraén-3,20-dion 16a-helyzetben metilcsoporttal való helyettesítésére, vagyis 21-acetoxi-16a-metil-pregnal,4,9(ll)-trién-3,20-dion előállítására, amely viszont ismert módszerekkel olyan értékes 16a-metil-szteroidokká alakítható, mint a 6a-fluor-llß,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion és 21-acetátja; vagy a 9a-fluor-llß,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion és a 6a,9a-difluor-llß,17a,21- t rihidroxi- 16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion. A következőkben egyrészt ismertetjük a kiviteli példákban használt rövidítések jelentését, másrészt összefoglalóan megadjuk a korábbiakban említett, igen nagy számú általános képletben előforduló helyettesítők jelentését. TLC : vékonyrétegkromatográfia THF: tetrahidrofurán TMS : t rímetil-szililcsoport DMSO :dimetil-szulfoxid DMF: dimetil-formamid SSB : hexán-izomerek keveréke DMAC : dimetil-acetamid p-TSA : p-toluol-szulfonsav IR : infravörös spektroszkópia ÜV : ibolyántúli spektroszkópia PMR : protonmágneses rezonanciaspektroszkópia (kémiai eltolódások (8) p.p.m.-ben megadva trimetilszilán referenciaanyaghoz képest) [] Ha oldószer-párokat említünk, arányukat térfogatarányként adjuk meg. R3 jelentése 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal a kiegészítéssel, hogy a IIc, lile és lile képlet esetén az R3 csoportok együtt etilénketált is alkothatak, R6 hidrogén- vagy fluoratomot jelent, Rw jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R17 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, 13 R1?a jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R.20 fluor- vagy klóratomot vagy — a korábban említett esetben — brómatomot is jelenthet, R21 jelentése 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R'3 és R"3 azonos vagy7 eltérő jelentéssel 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R„ 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, M és W klór- vagy brómatomot jelentenek, X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy —NRn — csoport, 7, 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, ,,fém” alatt a lítium-, nátrium-, kálium- vagy egyenértéknyi cink- vagy magnéziumfémeket értjük, azt jelzi, hogy az R16 csoport a- vagy ß-konfigurációjú lehet, és . egyszeres vagy7 kétszeres kötésre utal. A találmányt közelebbről a következő a kiindulási anyagok előállítására szolgáló referenciapéldákkal és fiz intermedierek és céltermék előállítására szolgáló kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. referenciapélda 2-Klór- 1-etoxí-etilén (VTIa illetve Vllb általános képletű vegyidet) Hexadekánhoz p-TSA-t adunk, majd a kapott keveréket 230 °C-ra hevítjük. Ezután a keverékhez lassan, keverés közben klór-acetaldehid-dietilacetált adunk. Az izomer 2-klór-l-etoxi-etilének (vagyis a Vila és a Vllb általános képlet alá eső vegyületek) a reakcióelegyből kidesztillálnak, így vizes hidrogénkarbonát-oldatot és hexánt tartalmazó csapdában gyűjtjük őket. A reakció befejeződésekor a szerves fázist elválasztjuk, majd a hexánt csökkentett nyomáson lehajtjuk, a cisz- és a transz 2-klór-l-etoxi-etilén keverékét kapva. 2. refereneiapélda 2-Klór- 1-etoxi-etilén (Vila illetve Vllb általános képletű vegyület) 16 ml hexadekán, 367 mg p-TSA és 1,8 ml tetractil-ortoszilikát keverékét 230± 5 °C-on keverjük, és a keverés közben lassan, 0,2 ml/perc sebességgel 50 g klór-acetaldehid-dietilacetált adunk a keverékhez. \ hevítést folytatjuk, és az acetál teljes mennyiségének beadagolását követően a reakcióelegyet még fél fírán át párologni hagyjuk. A desztillátumot elkülönítjük, majd 10 ml 10%-os vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, az extraktumot pedig 15 ml pentánnal visszaextraháljuk. A pentános fázisokat egyesítjük, majd magnézium-szulfát és kálium-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
