182607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-21-aldehidek előállítására
182607 származékokat tehát valamely VIb általános képletű szerves fémvegyülettel vagy valamely Via és VIb általános képletű szerves fémvegyület keverékével reagáltatjuk. A Via és VIb általános képletű vegyületek a megfelelő Vila és Vllb általános képletű olefinekből állíthatók elő. Az alábbi vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. A szerves fémvegyületeket tehát egy ilyen olefin és egy fémtartalmú bázis, például n-butil-lítium, fenil-lítium, metil-lítium vagy szek-butil-lítium reagáltatása útján állítjuk elő. Az előnyös fémtartalmú bázis az n-butil-lítium. A Via és a VIb általános képletű vegyületek fémként lítiumot, nátriumot, káliumot, cinket vagy magnéziumot tartalmazhatnak. A lítium az előnyös fém. A Via és VIb, illetve Vila és Vllb általános képletekben X oxigén- vagy kénatomot vagy —NRn-csoportot jelent, az utóbbiban pedig R„ jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport ; Z 1—-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; R20 jelentése fluor- vagy klóratom vagy — ha a végtermék (IV) áltlános képletű vegyületben R6 és R]fl jelentése hidrogénatom és a — vonal jelentése az l(2)-helyzetben egyszeres, a 9(ll()-helyzetben kettőskötés — brómatom, R20 jelentése előnyösen klóratom. Előnyösnek találtuk, ha szerves fémvegyületként cisz-transz-keveréket, vagyis egy Via és egy VIb általános képletű vegyület keverékét használjuk. A Vila és Vllb általános képletű olefinvegyületek a megfelelő acetálokból állíthatók elő egy savval végzett reagáltatás útján. Például klór-acetaldehid-dietilacetált lassan hozzáadunk egy sav, például p-toluolszulfonsav és egy olyan magas forráspontú szerves oldószer keverékéhez, amelyet előzetesen 200—250 °C-ra melegítettünk. A képződött cisz- és transz-izomerek aránya hőmérsékletfüggő és a kétféle izomer közötti legkedvezőbb arány biztosítása céljából az optimális hőmérséklet 230 °C körüli. Amikor az adagolást befejeztük, akkor a reakcióelegyet még közel 30 percen át, vagy addig hevítjük, míg már termék nem desztillálódik le. Ugyanis amikor a VII általános képletű vegyület képződik, akkor rögtön átdesztillálódik, hiszen forráspontja lényegesen kisebb 200 °C- nál. A VII általános képletű olefint egy alacsony forráspontú szerves hígítószerbe, például pentánba, hexánba vagy izomer hexánok keverékébe desztilláljuk, majd az így kapott keverékből hidrogén-karbonátoldattal végzett mosás és szárítás után a hígítószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, a Vila és Vllb általános képletű izomer olefinek keverékét kapva. A kétféle izomert kívánt esetben egymástól önmagában ismert módon elválasztjuk. A cisz-konfigurációjú Vila és a transz-konfigurációjú Vllb általános képletű vegyületek keverékének vagy az utóbbi vegyületnek egy közömbös aprotikus oldószerrel, például tetrahidrofuránnal, pentánnal, dietil-éterrel, hexánnal vagy toluollal alkotott oldatát —100 °C és —20 °C, előnyösen —60 °C és —30 °C közötti, különösen előnyösen közel —45 °C körüli hőmérsékletre hűtjük közömbös atmoszférában, például nitrogénben. A lehűtött oldathoz ezután a fém7 tartalmú bázist lassan (cseppenként) adjuk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet —25 °C, előnyösen —40 °C alatt maradjon. Ezen a hőmérsékleten a megfelelő cisz-transz keverék vagy csak a transzizomer képződik 40 percen belül, rendszerint közel 15 perc alatt. A védett 17-oxo-szteroidot (vagyis valamely lia, lib, Ile, Ild vagy Ile általános képletű vegyilletet) egy közömbös aprotikus oldószerben, például az előző bekezdésben felsoroltak valamelyikében szuszpendáljuk, reagáltatását megelőzően, vagy pedig a reagáltatáshoz szilárd formában használjuk. Előnyös, ha a szuszpendáláshoz ugyanazt az oldószert használjuk, amelyet a fémtartalmú olefin előállításánál használtunk. A védett 17-oxo-szteroidot, illetve szuszpenzióját lehűtjük —60 °C és —30 °C közötti, előnyösen —45 °C körüli hőmérsékletre, majd a fémtartalmú olefint (vagyis valamely VIb általános képletű vegyületet vagy egy Via és egy VIb általános képletű vegyület keverékét) a védett 17-oxo-szteroiddal érintkeztetjük, úgy, hogy a fémtartalmú olefint adjuk a védett szteroidhoz vagy fordítva járunk el. A mellékreakciók megelőzése céljából lényeges azonban, hogy valamely Vila vagy Vllb általános képletű olefint a fémtartalmú bázissal reagáltatva azt megelőzően alakítsuk át valamely VIb általános képletű vegyületté vagy cisz-transz keverékké, hogy az utóbbit valamely védett 17-oxo-szteroiddal reagáltatnánk. A védett 17-oxo-szteroidot (vagyis a lia—Ile általános képletű vegyületek valamelyikét) és a fémtartalmú olefinvegyületet (vagyis valamely VIb általános képletű vegyületet vagy valamely Via és V Ib általános képletű vegyület keverékét) —25 °C alatti, előnyösen —60 °C és —35 °C közötti hőmérsékleten keverjük össze. Kívánt esetben a képződött köztiterméket (vagyis az olyan Illa—lile általános képletű vegyületeket, ahol R17 hidrogénatom) mintegy 0,5—20 óra, előnyösen mintegy 3 óra elteltével elkülöníthetjük, úgy7, hogy a reakcióelegyet kvencseljük egy erre alkalmas kvencselő ágenssel, például vízzel, vagy egy7 R,7a-W, általános képletű vegyülettel, amikor az éterszármazékot kapjuk, vagyis R17- alkilcsoport a Illa—lile általános képletekben. Az előző képletekben R17a 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R17 pedig hidrogénatomot vagy I—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelenthet, és W klór- vagy jódatomot jelent. ElőnyTös kvencselő ágens a metil-jodid, metil-bromid és az etil-jodid, de leginkább előnyös a metil-jodid használata. Alternatív, sőt előnyös módon a Illa—lile általános képletű vegyületeket nem különítjük el, hanem savval hidrolizáljuk az intermediert, méghozzá a sztöchiometrikusan szükségesnél nagyobb mennyiségben, előnyösen közel hatszoros mennyiségben használva a hidrolizáláshoz szükséges savat. Az e célra felhasznált sav jelleg«; nem lényeges paraméter, így például használhatunk kénsavat, foszforsavat, sósavat, ecetsavat, citromsavat vagy benzoesavat. A reakcióelegyet közel 25—50 °C-ra fölmelegítjük, majd addig keverjük, míg a reakció teljes a követésére végzett 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
