182604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinészterek előállítására
182604 (I) általános képletű, találmány szerinti vegvületek előállítása 1. példa ö-(D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-l,ldioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója a) 6-( D-a-azido-a-fenilacetamido)-penicillánsav-1,1- dioxo-penieillanoil-oximetil-észter 2,54 g (6 mmól) 6-(D-a-azido-a-fenilacetamido)penicillánsav-klórmetil-észtert 35 nü dimetilformamidban oldunk, majd az oldathoz 1,63 g (6 mmól) 1,1- dioxo-penicillánsav-káliumsót adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd 140 ml etilacetáttal meghígítjuk és 4x35 ml vízzel, ezt követően 20 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk : a szerves fázist szárítjuk, majd vákuumban betöményítjiik. A sárga olajos maradékot szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk ; eluálószerként ciklohexán-etilacetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet sárgás olaj formájában kapjuk. Hozam: 72%. Az MMR-spektrum adatai (CDC13): 8 = 1,43 (s, 3H; 2-CHg), 1,52 (s, 3H; 2-CH3), 1,59 (s, 3H; 2-CH3), 1,66 (s, 3H ; 2-CH3), 3,48 (d, J = 3Hz, 2H ; 6a-H és 6ß-H), 4,44 (s, 1H; 3-H), 4,51 (s, 1H; 3-H), 4,63 (t, J = 3Hz, 1H; 5-H), 5,13 (s, 1H; CHN3), 5,65 (m, 2H; 5-H és 6-H), 5,92 (s, 2H; 0CH20), és 7,48 (s, 5H; aromás CH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. b) 6-(I)-a-amino-a-fenilacetamido)-penieillánsav-l, 1- dioxo-penicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója 1,77 (2,85 mmól) 6-(D-a-azido-a-fenilacetamidopenicillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oximetil-észtert 25 ml etilacetátban oldunk, majd gázbevezetővel és kivezetővel üveg/kalomel-elektródával és automata bürettával ellátott háromnyakú edénybe visszük. Ezt követően 20 ml vizet és 1,77 g 10% palládiumot tartalmazó szén-katalizátort adunk az elegyhez, majd nitrogénárammal átöblítjük. Ezután a szuszpenzióba hidrogént vezetünk, miközben az elegy pH-ját 2,5 értéken tartjuk az automata biirettán 0,5 n vizes sósavoldatot adagolva. A savadagolás megszüntetése után az edény tartalmát nitrogénárammal átöblítjük, ily módon a hidrogént eltávolítjuk, majd a katalizátort szűréssel elkülönítjük. A vizes fázist elkülönítjük, fagyasztással szárítjuk. Színtelen hab formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 76%. Az MMR-spektrum adatai (D20): 8 = 1,38 (s, 6H ; 2-CH3), 1,46 (s, 3H ; 2-CH3), 1,58 (s, 3H; 2-CH3), 3,56 (ni, 2H ; 6a-H és 6ß-H), 4,60 (s, 1H; 3-H), 4,63 (s, 1H: 3-H), 5,03 (m, 1H; 5-H), 5,27 (s, 1H; CH-NH.J, 5.53 (s, 2H ; 5-H és 6-H), 5,97 (bs, 1H; OCH20) és 7.53 (s, 5H; aromás CH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. 21 2. példa 6- [ D-«-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamidolpenicillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója a I 6-[N-(benziloxi-karbonil)-I)-a-amino-a-(p-hidroxifcnil)-acetamidol-peniciIlánsav-l,l-dioxopenicillanoiloximetil-észter 1,41 g (5 mmól) 1,1-dioxo-pencillánsav-klórmetilésztert vagy ezzel ekvivalens mennyiségű jódmetilésztert (amely sokkal rövidebb reakcióidőt igényel), dimetilformamidban oldunk, majd az elegyhez 2,46 g (5 mmól) 6-[N-(benziloxikarbonil)-D-a-amino-a-(phidroxifenil)-acetamidol-penicillánsav-káliumsót adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd 100 ml etilacetáttal hígítjuk. Ezt követően az elegyet 4x25 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon, kromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát-petroléter 8:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet sárgás olaj formájában kapjuk. Hozam: 67%. b) 6-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamidol-penicillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója A 2a) példa szerint előállított vegyületről a benziloxi-karbonil védőcsoportot hidrogénezéssel eltávolítjuk. A műveletet atmoszféranyomáson az lb) példában leírtak szerint végezzük. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen amorf termék formájában. Hozam: 70%,. 3. példa 6-( D-a-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-1- (l,l-dioxopenicillanoiloxi)-etil-észter hidrokloridsója Az la) példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 6-(D-a-azido-a-fenilacetamido)-penicillánsav-a-klóretil-észtert alkalmazunk. Ily módon 6-(D-a-azido-ocfenilacetamido)-penicillánsav-l-(l,l-dioxopenieillanoiloxi)-etil-észterhez jutunk. Hozam: 65%. b) Az lb) példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 3. példa a) pontjában előállított vegyületet alkalmazzuk. A cím szerinti hidrokloridsót amorf termék formájában kapjuk meg. Hozam: 68%. 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
