182597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-1-(2'-deoxi-2'-htt-béta-D-arabino-furanozil)-pirimidin nukleozidok előállítására
5 182597 6 A csoport Szénatomszám megnevezése általában előnyösen alkilcsoport 1—20 1—7 arilcsoport 6—18 6—10 vinilcsoport 2—8 2—4 acetenilcsoport karbonsav 2—8 2—4 alifás 1—20 2,6—20 aromás 7—10 7—9 A reagáltatást aprotikus oldószerben, így halogénezett szerves oldószerekben, például metilén-kloridban, kloroformban, 1,2-diklór-etánban; aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, xilolban; karbansav-származékokban, így etil-acetátban, acetonitrilben vagy N,N-dimetil-acetamidban, előnösen metilén-kloridban vagy diklór-etánban, 0—140 °C, előnyösen 20—30 °C hőmérsékleten, 6 órától 10 napig terjedő időtartamig végezzük. A (II) általános képletű reagensnek a (III) általános képletű reagenshez viszonyított mólaránya 1—10, előnyösen 1—3. Teljessé válás után leállítjuk a reakciót, előnyösen alkanol, így metanol, etanol vagy propanol feleslegének hozzáadásával, ami elhidrolizálja a triszubsztituált szililcsoportokat. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük, és oldószerrel, például metilén-kloriddal mossuk. Az egyesített szőrletet és mosófolyadékokat vákuumban szárazra pároljuk. Az (I) általános képletű 3',5'-di-0-acil-nukleozidokat tiszta állapotban vagy a maradék különféle oldószerekből, például alkanolokból, előnyösen etanolból vagy oldószer rendszerekből, például alkanolok és dialkil-éterek elegyéből, előnyösen etanol és dietiléter elegyéből történő direkt kristályosítással vagy szilikagél G60 oszlopon végrehajtott kromatografálással különíthetjük el, a kromatografáláshoz különféle oldószer rendszereket, előnyösen kloroform és metanol 40:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. Az X helyén fluoratomot és R1 és R2 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő 3',5'-di-0-acil intermedierek alkálifém-alkoxidokkal alkanolokban, előnyösen 0,01—0,1 mólos metanolos nátrium-metoxid oldattal végzett elszappanosításával, vagy a 3',5'-védett nukleozid aminok és alkanolok elegyével, előnyösen 10— 30%-os metanolos ammónia oldattal —10 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten 5 perctől 3 napig terjedő ideig végzett kezelésével állíthatjuk elő. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X klór- vagy brómatomot jelent és R1 és R2 jelentése hidrogénatom, a megfelelő 3',5'-di-0- alkanoil-intermedierekből (olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése klór- vagy brómatom és R1 és R2 azonos vagy különböző és jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport, így acetil-, propionil-, butirilcsoport) állíthatók elő vizes vagy alkanolos közegben ásványi savval, előnyösen sósav 5—15%-os metanolos oldatával végzett kezeléssel. A „szabad nukleozidok”, azaz azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A aminocsoportot jelent, szervetlen és szerves savakkal egyaránt savaddíciós sókat képeznek. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók. A gyógyászati célra nem alkalmas savaddíciós sók ismert ioncserélő eljárásokkal átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható sókká. Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók a hidroklorid-, hidrobromid-, kénsav-, foszforsav-, citromsav-, ecetsav, borostyánkősav-, maleinsav-, metán-szulfonsav-, p-toluol-szulfonsav-addíciós sók. Az (I) általános képletű szabad nukleozidok és savaddíciós sóik gyógyászati hatással rendelkeznek, közelebbről hatásos vírus- és rákellenes szerek. Felhasználásuk gyógyszerkészítmények formájában történhet, amelyek a hatóanyagon felül a hatóanyaggal összeférhető szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat, így enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen inert vivőanyagokat, például vizet, zselatint, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, poli(alkilén-glikol)-okat, petróleum zselét tartalmaznak. Kiszerelésük történhet szilárd formában (például tabletták, drazsék, kúpok vagy kapszulák) vagy folyékony formában (például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók). A készítményeket sterilizálhatják és/vagy adalékanyagokat, így’ tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagyr emulgeáló anyagokat, az ozmózis nyomás változtatására szolgáló sókat vagy’ puffereket adhatnak hozzájuk. A gyógyszerkészítmények más gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak. A 4-amino- nukleozidokat [az (I) általános képletben A jelentése —NH-acilesoport ; Y jelentése fluor, klór, bróm és a többi a (III) általános képlettel kapcsolatban felsorolt szubsztituens ; Z jelentése metilidincsoport, B jelentése oxigénatom; X a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű; R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű] vizes ásványi vagy szerves savval, előnyösen 5(4—80%-os ecetsavval 10 perc—24 óráig visszafolyatás mellett forralva, majd az oldószert vákuumban lepárolva a megfelelő 4- hidroxi-nukleozidokat kapjuk. Az 5-halogén-nukleozidok [az (I) általános képletben A jelentése —OH, Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom] közvetlen halogénezéssel is előállíthatok. Az 5-klór-pirimidin-nukleozidok [az (I) általános képletben A jelentése —OH, Y jelentése Cl] a megfelelő 5-helyzetben nem helyettesített származékok [az (I) általános képletben A jelentése —OH, Y jelentése —H] vízzel, 1—4 szénatomos alkanolokkal, például metanollal, etanollal, propanollal vagy butanollal, vagy 2—6 szénatomos alkánsavakkal, így ecetsavval, propionsavval, vajsavval, valériánsavval vagy kapronsavval, vagy dioxánnal vagy víz és dioxán elegyé-. vei, legelőny’ösebben ecetsavval készült elegyéből 1,5— 2 mól ekvivalens klórral, előnyösen széntetrakloridos oldatban, visszafolyatás közben, 10—20 perces rea-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
