182585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ftalazin-4-il-ecetsav-származékok előállítására
182585 ténő reagáltatása előtt [(vi) lépés] sok esetben előnyösen metilészterré alakítjuk (pl. a sav nátriumsójának dimetilformamidban metiljodiddal való reagáltatása útján). E módosítás (lásd 8., 9. és 31—34. példa) a (vii) lépés elvégzése előtt az észternek a megfelelő karbonsavvá történő, önmagában ismert módon elvégzett hidrolízisét teszi szükségessé. Megjegyezzük, hogy kiindulási anyagként — a B benzolgyűrűbe bevivendő szubsztituens jellegétől függően — (XI) általános képletű 2-acil-toluol-származékokat vagy (XII) általános képletű 2-fenil-oxazolinszármazékokat alkalmazhatunk. Egyes esetekben az A-reakciósémán feltüntetett közbenső termékek — pl. az (i) és (ii) lépésnél kapott lítium- és oxalát-származékok — izolálására és tisztítására nincs szükség. Hasonlóképpen eljárásunk d) változatát előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a (IX) általános képletű diazoketont a (XIII) általános képletű savhalogenidből in situ állítjuk elő. Az a) eljárásnál felhasznált (III) általános képletű kiindulási anyagokat a c) eljárás-változattal analóg módon állíthatjuk elő, azaz egy (VII) általános képletű vegyületet hidrazinhidráttal reagáltatunk, majd — amennyiben a kívánt (III) általános képletű vegyületben R1 hidroxil-csoporttól eltérő jelentésű — az ily módon kapott ftalazin-4-il-ecetsavat adott esetben savkloridon keresztül a megfelelő észterré alakítjuk önmagában ismert módon. Egyes (VII) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen a megfelelő (XV) általános képletű helyettesített ftálsavanhidrid-származékokból (mely képletben R8, R7 és R8 jelentése a fent megadott) állíthatunk elő nátrium- vagy káliumacetát jelenlétében feles mennyiségű forrásban levő ecetsavanhidriddel végrehajtott kondenzációval. Valamennyi (VII) általános képletű vegyület előállítható továbbá a megfelelő (XV) általános képletű ftálsavanhidrid-származékból (etoxi-karbonil-metilén)-trifenilfoszforánnal megfelelő oldószerben (pl. 1,2-dimetoxietán vagy tetrahidrofurán) elvégzett Wittig-reakcióval. Az átalakulás melegítéssel gyorsítható, ezért előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk.^ Megjegyezzük, hogy egyes esetekben a Wittig-reakció termékeként a (VII) általános képletű vegyület helyett annak (Vila) általános képletű geometriai izomerjét kapjuk (mely képletben R1, R6, R7 és R8 jelentése a fent megadott) A két geometriai izomer keveréke is előállítható. A c) eljárásnál bármely izomer vagy az izomer-keverék felhasználható. Megjegyezzük, hogy amennyiben R8, valamint R7 és R6 közül az egyik hidrogénatomot jelent, a Wittig-reakcióban helyzeti izomerek keletkeznek attól függően, hogy a (XV) általános képletű ftálsavanhidrid-származék két karbonil-csoportja közül melyik lép reakcióba. R8 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (XV) általános képletű ftálsavanhidrid-származékok alkalmazása esetén túlnyomórészt az egyik helyzeti izomer keletkezik, éspedig az R8 szubsztituenstől távolabb eső karbonil-csoport reakcióba lépése révén keletkező izomer. A (X) általános képletű malonsav-származékokat 9 előnyösen a megfelelő (XVI) általános képletű diészterek (mely képletben R2—R8 jelentése a korábbiakban megadott) bázissal katalizált hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidrolizist előnyösen vizes-etanolos nátriumhidroxid-oldattal 20—100 °C-os hőmérsékleten végezhetjük el, majd a reakcióelegyet 20—25 °C-on megsavanyítjuk. A magasabb hőmérsékleten elvégzett megsavanyítás során dekarboxileződés is lejátszódik. A (XVI) általános képletű diésztereket eljárásunk c) változatával analóg módon egy (XVII) általános képletű ftalidén-malonát (mely képletben R6, R7 és R8 jelentése a fent megadott és alk jelentése alkilcsoport) és a megfelelő (VIII) általános képletű hidrazin-szárroazék reakciójával állíthatjuk elő. A (XVII) általános képletű ftalidén-malonátokat valamely malonsavdialkilészter és a megfelelő (XV) általános képletű ftálsavanhidrid-származék előnyösen ecetsavanhidrid és valamely bázis (pl. trietilamin) jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmas sóit önmagukban ismert módszerekkel a megfelelő (I) általános képletű vegyület és a megfelelő, gyógyászatilag alkalmas kationt vagy aniont tartalmazó bázis, illetve sav reakciójával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek aldóz reduktáz enzim gátló hatását az alábbi standard laboratóriumi tesztekkel igazolhatjuk. Patkányokon diabetest idézünk elő oly módon, hogy az állatoknak streptozotocint adunk be, majd a teszt-vegyületet 5 napon át naponta adagoljuk. Az állatokat leöljük, majd a szemlencséket és az ülőidegeket eltávolítjuk. Standard feldolgozás után a maradék szorbit-szintet minden szövetben gáz-folyadék-kromatográfiás úton meghatározzuk (a megfelelő poli-tri-metilszilil-származékká történő átalakítás után). Az in vivo aldóz reduktáz enzim gátló hatást oly módon határozzuk meg, hogy a tesztvegyülettel kezelt diabetikus patkány-csoportnál kapott szorbit-szint értékeket összehasonlítjuk a kezeletlen diabetikus patkánycsoport és a kezeletlen normális patkánycsoport állatainál mért értékekkel. A fenti tesztet azzal a módosítással is elvégezzük, hogy a streptozotocinnal előidézett diabetesben szenvedő patkányokat két napon át kezeljük orálisan a teszt-vegyülettel. Az állatokat 2—4 órával az utolsó dózis beadása után leöljük, az ülőidegeket eltávolítjuk és a maradék szorbit-szintet a fentismertetett módon meghatározzuk. A hatásos vegyületek a fenti két tesztben a maradék szorbit-szintet a normál kezeletlen patkányoknál mért értékekre csökkentik. Az (I) általános képletű vegyületek 100 mg/kg vagy ennél alacsonyabb orális dózisban szignifikáns mértékben csökkentik az aldóz reduktáz enzim működését. így példálódzó jelleggel megemlítjük, hogy a 2-(2-fluor-4-bróm-benzil)-l,2-dihidrol-oxo-ftalazin-4-il-ecetsav 5 napon át történő 10 mg/ kg-os orális adagolás után az ülőidegben a maradék kontroll szorbit-szintet a kontrolihoz viszonyítva kb. 00%-kai csökkenti. Az (I) általános képletű vegyüle-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
