182583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklin és analógjai előállítására
182583 A prosztaglandinok biológiai szerepének vizsgálata során legújabban vált csak ismeretessé [Chemical and Engineering News, 1976. december 20-i szám, 17. oldal] az a mechanizmus, amely regulálja az emlős szervezetekben a véralvadás folyamatát. Eszerint a prosztaglandinok emlős szövetekben lejátszódó bioszintézísének közös prekurzora, a prosztaglandin endoperoxid egyfelől a vérlemezkék (trombociták) által termelt enzim hatására az igen aktív, véralvadást előidéző anyaggá, az úgynevezett tromboxán Ajj-vé, másfelől az aorta-falban található enzim segítségével egy ugyancsak rendkívül aktív, véralvadást gátló anyaggá alakul. Utóbbi véralvadást gátló anyagot, amely a kémiai szerkezetmeghatározás során 5(Z)-9-dezoxi-6,9«-oxido-A5-PGF1a-nak bizonyult, prosztaciklinnek nevezték el. Az irodalomban használatos a PGX jelölés is. Ez egy olyan I általános képletű vegyület, amelyben R1, R3 és R4 hidrogénatomot, R2 hidroxil-csoportot és R5 n-pentil-csoportot jelent. A prosztaciklint biokémiai úton, a prosztaglandin endoperoxidból emlős aorta szövetből kinyert enzimrendszer segítségével előállították, és biológiai hatását in vitro is igazolták. A kísérlet során a vegyület felfüggesztette a tromboeiták adenozin-difoszfáttal kiváltott aggregációját. [Prostaglandins, Vol. 12., No. 5., 685. (1976)]. Találmányunk tárgya eljárás az I általános képletű prosztaciklin-származékok — ahol R1 hidrogénatom vágj- 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, R5 egyenes vagy elágazó szénláncú 3—9 szénatomos alkilcsoport — és ammónium- és alkálifémsóik előállítására. A találmányunk szerint az I általános képletű prosztaglandin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a III általános képletű 5-halogén-prosztaciklin-származékokat — ahol R3, R4 és R5 jelentése a fenti, X bróm- vagy jódatom, R6 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent azzal a megszorítással, hogy ha R3 és R4 hidrogénatomot és R5 n-pentilcsoportot jelent, akkor R8 csak hidrogénatomot jelenthet — bázissal végzett eliminációs reakciónak vetjük alá, majd a kapott, és adott esetben R1 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot és/vagy R4 helyén 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó I általános képletű prosztaciklin-származékokat — ahol R3 és R5 jelentése a fenti — kívánt esetben elszappanosítjuk és kívánt esetben az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű prosztaciklin-származékokat — ahol R3, R4 és R5 jelentése a fenti — ammónium- vagy alkálifémsóvá alakítjuk. 3 A III általános képletű kiindulási vegyületek könynyen hozzáférhető anyagok. A kereskedelmi forgalomban levő prosztaglandin F2a(PGF2a), illetve származékai halogénezése útján állíthatók elő. A halogénezést oldószerben vagy anélkül végezzük. Halogénezőszerként felhasználhatjuk az irodalomból ismert összes brómozó, illetve jódozószert. így halogénezőszerként alkalmazható az elemi bróm vagy jód önmagában, vagy komplexben kötött formában, előnyösen például a piridin-jód komplex, a halogének egymással alkotott vegyületei, például a jódmonoklorid vagy a jódmonobromid, a különböző ismert N-bróm- és N-jód-reagensek, például az N,N-dibrómdimetil-hidantoin, az N-bróm-acetamid, az N-brómszukcinimid, az N-jód-szukcinimid vagy a trijodid(J3 )és tribromid- (Br3)-ionokat szolgáltató reagensrendszerek. A halogénezést mind savas, mind bázisos közegben végezhetjük. Oldószerként alkalmazhatunk minden iners, a szerves kémiai gyakorlatban szokásos aprotikus, illetve aprotikus oldószert. Az előbbiekre példaképpen megemlítjük a vizet, az alkanolokat, a szerves savakat, míg az utóbbira az acetonitril, a dimetilformamid, a dimetilszulfoxid, a különböző klórozott szénhidrogének és éter típusú oldószerek szolgálnak például. A reakciót a fenti oldószerek elegyében is végezhetjük. A halogénezés során az alkalmazott reagens reaktivitásának függvényében —78 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A reakció előre haladása vékonyrétegkromatográfiásan jól követhető. Ezek a fent említett elektrofil reagensek a prosztaglandin F2a és származékai A5 cisz-geometriájú kettőskötését regioszelektíven támadják a megfelelő bromónium-, illetve jodónium-ion keletkezése közben. A kialakuló pozitív töltésű ionok stabilizálódása minden esetben a 9-helyzetű hidroxil-csoport részvételével, III általános képletű vegyületek keletkezése közben történik meg. A II általános képletű PGF2x típusú vegyületek fent nevezett halogénezőszerekkel való reagáltatása során két izomer III általános képletű vegyület keletkezik, melyek epimerek a prosztánsav szokásos számozása szerinti hatos szénatomon levő hidrogénatom térállását tekintve (exo-endo izoméria). Például különböző halogénezőszerek alkalmazása során az alkalmazott reagens minőségétől és a reakciókörülményektől függően az exo III általános képletű vegyületek és az endo III általános képletű vegyületek 1:1-től 1:10-ig teijedő arányú epimer-elegye keletkezik, az endo termek javára. Ezen izomerek kívánt esetben, például szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával szétválaszthatok. A kromatográfiás szétválasztás során előnyös, ha a III általános képletű vegyületek észtereit kromatografáljuk, azaz ha R6 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport. Amennyiben a prosztaglandin F2oc savat használjuk II általános képletű vegyületként, és ezt halogénezőszerekkel reagáltatva halogénezzük, úgy lehetőség van a nyert, megfelelő III általános képletű sav vagy só R6 és/vagy R4 helyén történő ismert módszerrel való 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
