182581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-tio-fenoxi-propanol-amin-származékok előállítására
182581 19 20 Annyi l-{4- [(l-metil-etil)-tio]-fenoxi}-3-(oktil-amino)-2-propanol-hidrogénkloridot keverünk az alapanyaghoz, hogy kapszulánként 10, 20, 40, 80, 160 és 320 mg aktív vegyületet tartalmazó készítményt kapjunk. Ezt megfelelő nagyságú kemény zselatin kapszulákba tölt jük. 31. példa A perifériás vazodilatációs aktivitás összehasonlítása altatott kutyákban Nőstény és hím korcs, 11 kg és 16 kg közötti súlyú kutyákat testsúlykilogrammonként intravénásán adagolt 30 mg pentobarbitállal altatunk. A bal oldali brachiális vénába kanült vezetünk, és testsúlykilogrammonként és óránként 5 mg pentobarbitált adagolunk folyamatosan a kísérlet ideje alatt. Tracheotomiát végzünk, és a kutyákat mechanikusan lélegeztetjük szobalevegővel, percenként 18-at és testsúlykilogrammonként 20 ml térfogattal. Bilaterális irányban felvágjuk az állatok nyakát a közép cervikális propil-amino)-3-[4-(metil-tio)-fenoxi]-2-propanollal (A és B betűkkel jelöljük) és a referencia standarddel, a papaverinnel kapott eredményeket is. Az A és B-vel jelölt irodalomban ismertetett és a 5 2. példa szerinti módon előállított vegyület vizsgálatakor lényegében a fentiek szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy a három vegyületet egyazon kutyában vizsgáltuk, azaz a vérnyomást a kontroll értékre hagytuk visszaállni a vizsgált vegyiiletek adagolása 10 közben. Ily módon kizártuk az állatok különbözőségéből fakadó különbségeket, amivel lehetővé vált a vazodilatációs aktivitás direkt összehasonlítása. Ezen összehasonlítási vizsgálat eredményeit szintén a 2. táblázatban adjuk meg. 15 2. táblázat 20 Perfúziós kutya hátsó végtagon mért vazodilatáeiós-aktivitás XXIX általános képletű vegyületek szakaszon. A jobb oldali brachiális vénán át juttatjuk be kanülözés után a hatóanyagot, míg a jobb oldali artérián mérjük a vérnyomást Stapham nyomásátvivővel. Az összes mérést Beckman—Offner dinográffal rögzítjük. Az abdominális aortát középtájon felmetszük, és lazán lekötjük a bal oldali renális artéria 25 Vizsga Ita vegyület R R, R2 A vérnyomás csökkenése1* Dózis (mg/ perc)0 0,3 1,0 irányába. A jobb oldali (donor) és bal oldali (recipiens) 30 1. H 4-CH3 n—C8H17 —22 —59 femorális artériákba kanülöket vezetünk, majd hátsó végtag-perfúziót végzünk. Testsúlykilogrammonként 2. H 4—i—Pr n—C8H17 —44 —99 —63d 5 mg heparint és 2 mg gallamin-trietjodidot adagolunk 3. H 3—i—Pr n—C8H17 —20 —87 intravénásán, majd a jobb oldali femorális artériát kanülözzük, és a katétert az abdominális aortába ve35 5. H 4—i—Pr ciklohexiletil —63 —87 zetjük a renális artériák magasságáig. Kanülözzük a bal oldali femorális artériát és perfúziót végzünk a 6. H 4—i—Pr ciklohexilbutil —47 —74 hátsó végtagon Harvard Perfusion pumpát használva. 7. 2 CH3 4-CH3 n-C8H17 —56 —80 Az aorta köré előzőleg odahelyezett zsineget lekötjük 8. H 2-CH3 n—C8H17 —15 —64 a kollaterális keringés csökkentésére. Testsúly kilo40 A H 2-CH3 i—Pr —20d —27d grammonként és óránként 2,5 mg heparint és 1 mg B H 4-CH3 i—Pr —3d —29d gallamin-trietjodidot adagolunk intravénásán. A perfúziós adagolónál mért perfúziós nyomást a pumpa fordulatszámának beállításával 150 Hgmm-re állítjuk. Papaverin —31 —55 A végtagba folyó vér térfogatát, mint a kísérlet 45 aa számok azoknak a példáknak a számát jelzik, konklúzióját mérjük. A vizsgált vegyületet percenkénti 0,1 mg és 1,0 mg közötti mennyiségben infúzióval adagoljuk 6 percen át, és mérjük a vérnyomás csökkenésének maximumát. Vizsgált vegyületenként 1—3 állatot figyelünk meg. Az alábbi 2. táblázatban megadjuk a találmány szerinti alkil-tio-fenoxi-propanol-aminokkal végzett kísérletek eredményeit. Megadjuk az irodalomban ismertetett más alkil-tio-fenoxi-propanol-amin-származékokkal kapott eredményeket is, mint például a Keiser és munkatársai (3542874 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) által ismertetett 1- (izo-propil-amino)-3-[3-(metil-tio)-fenoxi]-2-propanollal (triprenolol) és a Villa és munkatársai (H. Farmaco. Sei., Ed., 24, 349—357, 1969) által ismertetett l-(izoamelyekben az adott vegyületet előállítottuk. bHgmm-ben "infúzió sebessége degyazon állatban egymást követő összehasonlítás 50 összehasonlítva az irodalomból ismert A és B vegyület ekkel, a találmány szerinti eljárással előállított alkil-tio-fenoxi-propanol-aminok közül a vizsgált 1—3 és 5—8 vegyületek lényegesen nagyobb vazodilatációs 55 hatással rendelkeznek 1,0 mg/perc mennyiségben infúzióval adagolva. Ezek a vegyületek 59 Hgmm és 99 Hgmm közötti vérnyomáscsökkenést okoznak, míg az A és a B vegyületek azonos dózisban adva 27 Hgmm és 29 Hgmm közötti vérnyomáscsökkenést váltanak 60 ki Ha a vizsgált vegyiileteket 0,3 mg/perc dózisban 11
