182581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-tio-fenoxi-propanol-amin-származékok előállítására
182581 hatású és ugyanakkor nem kívánt mellékhatásokat nem okoz. Szisztémás adagolás alatt orális és parenterálís adagolást értünk. A parenterálís adagolás történhet intramuszkulárisan, intravénásán, intraperitoneálisan, rektálisan vagy szubkután. Rektális adagoláskor kenőcsöket és szuppozitoriumokat használhatunk. Bár az adagolt dózis az adagolás módjától és a kiválasztott vegyülettől függ bizonyos mértékben, általában testsúly-kilogrammonként 0,5 mg és 25 mg közötti menynyiséget használunk. Használhatjuk az I általános képletű vegyületek valamelyikét, vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható nem toxikus sóit, amelyeket az elérendő vazodilatácíós hatás kiváltására egy vagy több adagban adagolunk. A készítmény továbbá az aktív összetevőn kívül gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot is tartalmaz. Vivőanyagként használhatunk szilárd, félszilárd vagy folyékony halmazállapotú anyagot, és adagolhatjuk a készítményt kapszulában is. A fentiek alapján a találmány további tárgya olyan gyógyszerészeti készítmény előállítása, amely az I általános képletű vegyületeket, vagy ezek nem toxikus gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóit e gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazza. Az I általános képletű vegyületeket dózis-egységnyi mennyiségben tartalmazó, orális adagolásra alkalmas gyógyszerészeti készítmény előállítására az aktív vegyületet szilárd halmazállapotú poralakú vivőanyaggal, például laktózzal, a szacharózzal, szorbittal, raannittal, burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, amilopektinnel, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal keverjük, a készítményhez csusztatószert, például magnéziumsztearátot, kalciumsztearátot, polietilén-glikol gyantákat, vagy hasonlókat keverünk, végül tablettákat készítünk. A tablettákat használhatjuk fedőréteg nélkül, de ismert módszerekkel bevonattal láthatjuk el őket abból a célból, hogy késleltessük szétesésüket és felszívódásukat a gasztrointesztinális traktusban, amivel elérjük, hogy hatásuk hoszszabb időn át érvényesül. Ha bevonattal ellátott tablettákat kívánunk előállítani, úgy a fentiek szerint előállított aktív anyagot és vivőanyagot tartalmazó alapkészítményt olyan koncentrált cukoroldattal vonjuk be, amely például gumiarábukumot, zselatint, talkumot, titándioxidot vagy hasonlókat tartalmaz. Bevonhatjuk a tabletták felületét lakk-réteggel is, amelyet illékony szerves oldószerben vagy oldószerek elegvében oldunk fel. Adhatunk a fedőréteghez festékanyagot is. A lágy zselatin kapszulák, vagy más hasonló zárt készítmények előállításakor az aktív vegyületet növényi olajban oldjuk. A kemény zselatin kapszulák tartalmazhatják az aktív hatóanyagot granulátumokban szilárd halmazállapotú poralakú vivőanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, keményítővel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá cellulóz-származékokkal vágj7 zselatinnal együtt. 9 6 A rektális adagolásra használt dózis-egységeket szuppozitoriumként állítjuk elő, amely az I általános képletű aktív vegyületet neutrális zsírral együtt tartalmazza, előállíthatunk azonban olyan zselatin-rektális kapszulákat is, amelyek az aktív vegyületet növényi olajjal vagy paraffinolajjal együtt tartalmazza. Az orális adagolásra használható folyékony halmazállapotú készítményeket elixírként, szirupként vagy szuszpenzióként állítjuk elő, amelyek az aktív hatóanyagot 0,2 és 20% közötti mennyiségben tartalmazzák. Ilyen folyékony halmazállapotú készítmények színező anyagokat, illatosító anyagokat, édesítőszereket és sűrítőként karboxi-metil-cellulózt is tartalmazhatnak. A parenterálís adagolásra injekció útján használt előnyös oldatokat vízzel állítjuk elő oly módon, hogy az I általános képletű vegyületek vízben oldódó, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját vízben oldjuk, az oldat pH-ját pedig élettani szempontból elfogadható értékre állítjuk be. Ezek az oldatok stabilizálószereket is tartalmazhatnak. Az orális használatra alkalmas gyógyszerészeti tablettákat ismert módszerekkel állítjuk elő, például oly módon, hogy a terápiás hatású I képletű vegyületet és a szükséges töltőanyagot összekeverjük. A találmány szerinti eljárással előállított különleges alkil-tio-fenoxi-propanol-aminokat a példákban ismertetjük. Különösen előnyös vazodilatácíós hatással és jí-adrenerg blokkoló hatással nem rendelkező vegyületek a következők : l-[4-(metil-tio)-fenoxi]-3-(oktil-amino)-2-propanol, 1 -{4- [ ( 1-metil-et il)-t io ]-fenoxi}-3- (oktil-amino)-2- propanol, l-3-[(l-metíl-etil)-tio ]-fenoxi}-3-(oktil-annno)-2- propanol, 1-4- [(1 -metil-etil )-tio ]-fenoxi}-3-(dodecil-amino)-2- propanol, 1- [(2-ciklohexil-etil)-amino]-3-{4-[l-metil-etil)-tio]fenoxiJ-2-propanol, I- [(4-ciklohexil-butil)-amino]-3-{4-[(l-metil-etil)tio ] fenoxi} -2-propanol, 1-[2-metil-4-(metil-tio)-fenoxi ]-3-(oktil-amino)-2- propanol, l-[2-(metil-tio)-fenoxi]-3-(oktil-amino)-2-propanol. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban az oltalmi kör szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa A XVI képletű l-[4-(metil-tio)-fenoxi]-3- (oktil-a minő)-2-propanol előállítása 50 ml vízben 5,ft g (0,04 M) 4-(metil-tio)-fenolt és 2.4 g (0,06 Mj nátriumhidroxidot oldunk, az oldathoz 7.4 g (0,08 M) epiklórhidrint adunk. 24 órán át 30 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd kloroformmal extraháljuk. Vízzel mossuk a klorofortnos extraktumot, majd magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson desztillálva 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
