182577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot-alkaloidokat tartalmazó biológiailag fokozottan hasznosítható gyógyszerkészítmények előállítására
182 577 11 I. táblázat folytatása 12 Példa 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. cellulóz 72,0 72,0 21,0 21,0 21,0 21,0 108,0 108,0 tejcukor 110,8 110,8 44,4 68,8 52,4 61,1 166,4 166,4 magnéziumsztearát 2,4 2,4 3,6 3,6 kollidon CE 5050 4,0 4,0 4,0 4,0 polivinilpirrolidon (25) 9,1 13,5 talkum 15,0 15,0 15,0 HPMCP* 26,0 7,0 7,2 9,0 9,0 9,0 7*2 7,2 di-n-butilftalát 1,8 1,8 1,8 összes súly mg-ban : 266,0 247,0 149,0 149,0 149,0 149,0 369,01 369,011 * HPMCP = hidroxipropil-met ilcellulóz-f tálát (l) = az ebben a táblázatban szereplő magokat 50—60 Newton keménységre sajtoltuk. 14. példa Tabletták külső gyógyszer-réteggel (Burkolatos tabletták) a) A magokat a 3. példa szerint úgy állítjuk elő, hogy 8,0 g dihidroergotamin-mezilátot, 0,6 g Solulan C—24-et és 18,2 g polivinilpirrolidont tartalmazó 26.8 g szilárd oldatot 1,0 g nagymértékben diszpergált kovasavgéllel, 8,0 g térhálósított polivinilpirrolidonnal, 20 g kukoricakeményítővel, 47,4 g Solulan C—24-gyel, 42.0 g cellulóz-granulátummal, 104,8 g tejcukorral és 30.0 g talkummal homogén keverék kialakulásáig keverjük. Ezután a keveréket 140,0 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. b) Az így kapott magokra 140,0 g hidroxipropilmetilcellulóz-ftalátnak és 28,0 g di-n-butilftalátnak 616 g etanol és 616 g aceton elegyével készült oldatát addig porlasztjuk, hogy a magok tablettánként körülbelül 10 mg bevonattal legyenek ellátva. c) A külső gyógyszerréteget úgy állítjuk elő, hogy 4.0 g dihidroergotamin-mezilátot 4,0 g nagy diszperzitású kovasavgéllel, 6,0 g magnéziumsztearáttal, 166.8 g cellulózporral, 40,0 g talkummal, 191,2 g kukoricakeményítővel és 348,0 g kalciumhidrogénfoszfáttal összekeverve, homogén keveréket állítunk elő. Ezt a keveréket ezután a 14. példa b) szakasza szerint előállított bevonatos tablettákra sajtoljuk úgy, 20 hogy tablettánként 530,0 mg teljes súlyú, külső gyógyszerréteggel ellátott tablettákat kapjunk. 15. példa 25 Az 1—14. példák szerint járunk el, de dihidroergotoxin vagy dihidroergotamin helyett tablettánként 1 mg brómkriptint, 4 mg dihidroergovalint vagy 4 mg dihidroergonint használunk; a megfelelő ergotalkaloi- 30 dot tartalmazó tablettákat kapunk. 16. példa 35 Klinikai vizsgálatok A 4. példa szerint előállított gyógyszerkészítményt összehasonlítottuk dihidroergotoxin-mezilát és borkősav szilárd oldatával (A gyógyszerkészítmény) és egy 40 szokásos dihidroergotoxin-mezilát gyógyszerkészítménnyel (B gyógyszerkészítmény). Mindegyik kezelt személy 4 mg dihidroergotoxinmezilátot kapott. Az eredményeket a következő táblázatban össze- 45 sítjük. Gyógyszerkészítmény 4. példa szerint B A Koncentráció a vérplazmában 20 perc 0,047± 0,012** 0,376± 0,078 0,215± 0,064 40 perc után 0,092±0,039*** 0,472± 0,070 0,506± 0,049 maximális koncentráció a vérplazmában (ng-ml-1) 0,615± 0,077 0,507± 0,071 0,538± 0,037 Idő, órában, amely alatt a maximális koncentráció bekövetkezik 3,33±0,48*** 0,64±0,06 0,78±0,12 Szervezet általi értékesíthetőség AUC (0—24 óra) (ng-ml-1) 4,778±0,415* 3,875±0,279 3,754± 0,171 Vizeletben kiürített %-os mennyiség (0—96 óra) 1,010± 0,154* 0,787± 0,121 0,740± 0,081 7
