182576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergotalkaloidok és lizergsav-származékok 2-helyzetű szelektív brómozására
182 576 A találmány tárgya új brómozási eljárás brómozásra különösen érzékeny vegyületek — ergotalkaloidok és lizergsav-származékok —, elsősorban a-ergokriptin szelektív brómozására. Az 507249 számú svájci szabadalmi leírásból ismert az a-ergokriptin brómozása enyhe brómozószerrel, például N-bróm-szukcinimiddel, N-bróm-kaprolaktámmal, N-bróm-ftálamiddal, valamint bróm és dioxán elegyével. A 275 25 32 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból ismert továbbá az a-ergokriptin brómozása pirrolidon-(2)-hidrotribromiddal vagy X-bróm-szaeharinnal gyökiniciátor jelenlétében. A találmány tárgya új — és előnyös — eljárás az J általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben H, karboxil-, 1—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, di(l—5 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoportot vagy II általános képletű helyettesített karbamoilcsoportot jelent, és a II általános képletben Ra 1—4 szénatomos alkilcsoportot és Rb 1—4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoportot jelent, R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot, és R4 hidrogénatomot jelent vagy R3 és R4 együtt egy egyes kötést alkotnak — amelynek lényege, hogy egy III általános képletű vegyületet — amelynek képletében R4, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekkel megegyező — 3-bróm-6-klór-2- metil-imidazo[l,2-b] piridazinnak vagy 6-klór-2- metil-imidazo[l,2-b] piridazinnak brómfelesleggel való reagáltatásával kapott brómkomplexével brómozunk. A brómozószer például úgy állítható elő, hogy 3- bróm-6-klór-2-metil-imidazo[l,2-b] piridazint vagy 6-klór-2-metil-imidazo[l,2-b] piridazint feleslegben levő brómmal reagáltatunk. A kapott termék feltételezhetően a IV képletnek megfelelő 3-bróm-6-klór-2- metil-imidazo[l,2-b] piridazin dibromid-sója, amelyet a továbbiakban így nevezünk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott brómozószernek különösen előnyös tulajdonságai vannak; például szelektív és a brómozásnál nem keletkeznek nagy mennyiségekben melléktermékek ; a brómozószer számos szerves oldószerben, például halogénezett oldószerekben oldódik, és az oldatban stabilis, a feleslegben levő brómozószer könnyen elbontható, és a reakcióelegyből a brómozott termék egyszerű módon elkülöníthető. A brómozószer a reakció során keletkezett 3- bróm-6-klór-2-metil-imídazo[l,2-b jpiridazinból könnyen visszanyerhető. Az I és III általános képletben a 8-helyzetű oldallánc a- vagy — előnyösen — (I-konfigurációjú. A brómozási reakció sztereospecifikusan úgy játszódik le, hogy 8-helyzetben az epimerizáció váratlanul minimális lesz. A találmány szerinti brómozási eljárásban 1 mól anyarozs-alkaloidhoz előnyösen 1,2—1,5 mól IV kép-3 letű brómozószert alkalmazunk. Előnyös oldószer a metilén-klorid vagy más, 1—3 szénatomos klórozott alkán. A reakcióhőmérséklet például —10° és 100° között változhat. Ha szobahőmérsékleten dolgozunk, akkor például már néhány perc alatt meglepően jó kitermeléssel kapjuk a terméket. A reakcióelegyben a brómozószer feleslegét úgy semlegesíthetjük, hogy például acetont és ammóniumhidroxidot adunk hozzá. Ez megkönnyíti a brómozott termék elkülönítését. A tiszta brómozott termék elkülönítéséhez a szokásos módszerek alkalmazhatók, például folyadék—folyadék extrahálás és oszlopkromatografálás. A reakcióelegyből elkülönítjük a 3-bróm-6-klór-2- metil-imidazo[l,2-b] piridazint; ezt a vegyületet, tömény ecetsav jelenlétében, feleslegben levő brómmal reagáltatjuk, és így visszanyerjük a brómozószert. A brómozószert úgy állítjuk elő, hogy 3-bróin-6 klór-2-metil-imidazo[l,2-b] piridazint vagy 6-klór-2 metil-imidazo[l,2-b] piridazint tömény ecetsav jelenlétében, feleslegben levő brómmal reagáltatunk, és a kivált csapadékot elkülönítjük. A 6-klór-2-metil-imidazo[l,2-b] piridazin brómozását ismertetik Kobe és munkatársai is — Tetrahedron 24, 239, (1968) —, de nem utalnak arra, hogy az előállított komplex brómvegyület brómozószerként alkalmazható. A 3-bróm-6-klór-2-metil-imidazo[l,2-b] piridazin előállítható a fent hivatkozott cikkben ismertetett módszerrel és a 6-klór-2-metil-imidazo [1,2-b] piridazinnal analóg módon brómozható, majd a kapott komplex brómvegyület ismert módon tisztítható. A brómozószer kitermelése egyszerű módon úgy növelhető, hogy a brómkomplexben az esetleges átalakulatlan kiindulási vegyületet ismét brómozzuk. A vegyület tovább tisztítható ecetsavból való átkristályosítással ; a kristályos anyagot éterrel mossuk, és megszárítjuk, például 30 °C-on vákuumban. A komplex vegyület a IV képletben feltüntetett brómon kívül tartalmazhat még más brómvegyületet is, például hidrogén-bromid formájában. A következő példákban ismertetjük a találmány szerinti eljárás részleteit. A hőmérsékleti adatok nem korrigáltak. 1. példa 2-Bróm-9,10-dihidro-ergotamin 0,584 g (1 mmól) 9,10-dihidro-ergotamint feloldunk 20 ml metilén-kloridban. Az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 0,612 g (1,5 mmól) 3-bróm-6-klór-2-metilimidazo[l,2-b]-piridazin-dibromid 180 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd 10 ml acetont és 100 ml 2%-os vizes ammónium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer, 200—200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos kivonatokat szárazra pároljuk. 4 / 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
