182570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-3-karbonsavak előállítására
182 570 0,05 ml earragenin 1%-os steril sznszpenzióját 130— 150 g-os hímnemű patkányok hátsó lábának sípcsontlábtő-ízületébe adjuk. Ezzel egyidejűleg orálisan a vizsgált vegyidet 0,25% karboxi-metilcellulózt és 0,02% Tweent tartalmazó szuszpenzióját adjuk. A láb méretét kezelés előtt, majd 2, 4, 6, 8 és 24 órával azt követően lemérjük. A gyulladás 4—6 órával a carragenin beadását követően a maximális intenzitású. A gyógyszer gyulladáscsökkentő hatásának jellemzéséül a kezelt és kezeletlen állatok lábméretének különbségét adjuk meg. Meghatározzuk az AD50 értéket, amely az ödéma 50%-os csökkentéséhez szükséges dózis. Az ADM érték az 1. példa szerinti vegyület esetén 4 nig/kg-nak adódott. 13. példa 2.8- bisz-(trifluor-metil)-4-hidroxi-N-(2-pirimidinil)kinolin-3-karbonsav-amid 150 ml metilén-kloridban feloldunk 0,05 mól 2- amino-pirimidint, majd a kapott oldatot +7 °C-ra lehűtjük és 30 perc leforgása alatt 0,025 mól triizobutilalumíniumot tartalmazó hexános oldat 15 ml metilénkloriddal készült hígítását adjuk hozzá. Az így kapott elegyet +7 °C-on 30 percen át keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 3,53 g 2,8-bisz-(trifluor-metil)-4- hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilésztert. Az így kapott reakcióelegyet + 7 °C-on 10 percen át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 23 órán át forraljuk és az oldószereket 50 °C-os vízfürdővel csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk. A maradékot hozzáadjuk 50 g jég és annyi normál sósavoldat elegyéhez, hogy a kapott rendszer pH-ja 3 legyen. Szűrés után a visszamaradt szilárd anyagot normál sósavoldattal, majd vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 80 °C-on szárítjuk. Az így kapott nyers terméket 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd a kapott oldatot-csökkentett nyomáson betöményítjük és a forró koncentrátumhoz 6 ml forró vizet adunk. A kivált kristályokat kiszűrjük, dimetil-formamid és jeges víz elegy ével mossuk és csökkentett nyomáson 80 °C-on szárítjuk. Az így kapott terméket újra tisztítjuk úgy, hogy feloldjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldathoz 50 ml vízmentes etanolt adunk. Ezután az így kapott elegyet normál nyomáson betöményítjük, majd hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, majd vízmentes etanollal mossuk és csökkentett nyomáson 75 °C-on szárítjuk. így 1,38 g mennyiségben a 260 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. 14. példa 2.8- bisz-(trifluor-metil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-kinolin-3-karbonsav-amid-hidroklorid 15 100 mg 2,8-bisz-(trifluor-metil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-kinolin-3-karbonsav-amidot feloldunk 2,5 ml tetrahidrof urán és 0,1 ml 4 n etanolos sósavoldat elegyében. Rövid idő elteltével a hidroklorid kikristályosodik. A színtelen kristályokat kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten szárítjuk. így 93 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 258 °C (bomlik). Elemzési eredmények : számított: C % = 40,60, H % = 1,82, N % = 9,47, F % = 25,69 Cl % = 7,99, S % = 7,23; talált: C % = 40,60, H % = 1,8, N %=9,4, F % = 25,8 Cl % = 8,1, S % = 7,4. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I' általános képletű vegyületek és savaddíeiós sóik előállítására — a képletben X' az 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetben hidrogénatomot, 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil —, 1—4 szénatomos alkoxi-csoportot vagy trifluor-metil-csoportot és R2' adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolil-, piridil-, oxazolil-, izoxazolil-, imidazolil-, pirimidinil- vagy tetrazolilcsoportot vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű savat — a képletben X' jelentése a fentiekkel megegyező — vagy e sav funkciós származékát egy III általános képletű — a képletben R2' jelentése megegyezik a fentiekkel — vegyülettel reagáltatunk, és a kapott I' általános képletű vegyületet kívánt esetben egy savval sóvá alakítjuk. (Elsőbbséggé: 1979. november 23.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására — a képletben X az 5-, 6-, 7- vagy 8- helyzetben trifluor-metil-csoportot és R2 adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiazolil-, piridil-, oxazolil-, izoxazolil-, imidazolil- vagy pmimidil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — a képletben X' jelentése a fentiekkel azonos — egy III általános képletű vegyülettel — a képletben R2' jelentése a fentiekben definiált R2 jelentésével azonos — reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1978. december 8.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan II általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X trifluor-metil-csoportot jelent. (Elsőbbsége: 1978. december 8.) 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan II általános képletű vegyületet használunk, amelyben X a 8-helyzetű atomhoz kapcsolódik. (Elsőbbsége: 1978. december 8.) 5. A 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan III általános képletű vegyületet 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9.
